Neurobiología del sueño: Primera parte

Rodrigo España y Thomas E. Scammell escribieron en 2004 una clara y completa revisión sobre la neurobiología del sueño, especial para quienes no somos expertos en el tema. Aquí van los aspectos más importantes, a mi juicio, de la revisión. Ya que es bastante denso e importante el contenido, lo haremos en dos partes. Hoy veremos todo lo relacionado a la VIGILIA.

Introducción

España y Scammell establecen que el objetivo de su revisión es resumir los circuitos básicos que controlan el sueño y la vigilia. Comienzan trayendo a cuento que Constantin von Economo [psiquiatra y neurólogo rumano de origen griego, nacido en 1876] encontró que pacientes con encefalitis del hipotálamo posterior y el mesencéfalo rostral [anterior] presentaban con frecuencia somnolencia excesiva, mientras que aquellos pacientes con lesión del hipotálamo anterior presentaban insomnio constante. Basado en sus observaciones, continúan España y Scammell, von Economo propuso la hipótesis de que el hipotálamo anterior contenía neuronas que promovían el sueño, mientras que las neuronas de la unión entre el hipotálamo y el mesencéfalo ayudaban a promover la vigilia.

Después, España y Scammell citan los experimentos de Moruzzi y Magoun (1949) en los que la estimulación de la formación reticular del tallo cerebral cambiaban la actividad electroencefalográfica de la anestesia y el sueño por la actividad desincronizada y de bajo voltaje de la vigilia. Con base en sus experimentos, según España y Scammell, Moruzzi y Magoun propusieron la hipótesis de que el control del comportamiento de sueño y vigilia se basaba en el sistema neural ascendente localizado en el núcleo del tallo cerebral.

Vigilia

Formación reticular: La formación reticular está conformada por colecciones difusas de neuronas que se extienden desde la médula caudal hacia arriba hacia el centro del mesencéfalo. La formación reticular (FR) media muchas funciones, pero la vigilia, especialmente, depende de la mitad rostral (de la FR), ya que lesiones por encima de la protuberancia media producen coma o hiper-somnolencia. La FR recibe información de un número extenso de sistemas sensoriales viscerales y somáticos y manda proyecciones excitadoras a áreas sub-corticales diana, tales como el tálamo (núcleos intralaminares y de la línea media), hipotálamo y prosencéfalo basal. La activación de la proyección al tálamo se relaciona con el electroencefalograma (EEG) de la vigilia; la vía ventral hacia el hipotálamo está asociada con la expresión de los comportamientos de la vigilia. Probablemente, el neurotransmisor glutamato está relacionado con la actividad de la FR, aunque ésta parece ser neuro-químicamente heterogénea.

Acetilcolina: Las áreas pedúnculo-pontinas y tegmentales latero-dorsales (en el mesencéfalo dorsal y el puente -protuberancia-) contienen neuronas colinérgicas (de acetilcolina) que inervan el tálamo (medial / intralaminar), el hipotálamo lateral y el prosencéfalo basal. Durante la vigilia y el sueño MOR (movimientos oculares rápidos) las neuronas colinérgicas de la protuberancia y el mesencéfalo dorsal despolarizan las neuronas talámicas de relevo, que a su vez activan la señalización tálamo-cortical y producen ritmos corticales rápidos. Durante el sueño no MOR, en cambio, estas neuronas están relativamente inactivas. En síntesis, la liberación de acetilcolina (ACh) en la corteza es muy alta durante la vigilia y el sueño MOR y muy baja durante el sueño no MOR.

Norepinefrina: La fuente principal de norepinefrina (NE) en el cerebro se encuentra en el locus coeruleus [esta es una voz latina; se pronuncia locus ceruleus]. Desde allí se extienden vastas proyecciones a la corteza y al hipocampo, así como a áreas sub-corticales como el tálamo y el hipotálamo. Las neuronas del locus coeruleus están muy activas durante la vigilia, menos activas durante el sueño no MOR y prácticamente silentes durante el sueño MOR; parecen tener un papel importante en la regulación del estado comportamental. En síntesis, entonces, la NE produce activación cortical y promueve la vigilia, especialmente durante períodos de estrés.

Histamina: La histamina (HA) promueve la vigilia. Las neuronas del núcleo tubero-mamilar (NTM) del hipotálamo posterior son la única fuente de HA neuronal en el cerebro. Estas células inervan virtualmente todo el neuroeje [sistema nervioso central: encéfalo y médula espinal]. La actividad del NTM es mayor durante la vigilia, más baja durante el sueño no MOR y muy baja durante el sueño MOR. Explican España y Scammell que tanto en estudios animales como clínicos se ha reportado que las drogas que bloquean a los receptores H1 de la HA, como la difenhidramina, incrementan el sueño MOR y no MOR. Además, los agonistas [sustancias que se unen a los receptores] de los receptores H3 producen sueño. En síntesis, los datos apoyan la hipótesis de que la HA promueve la vigilia, particularmente al inicio de la vigilia (al despertar) y bajo condiciones que requieren alta activación o arousal comportamental.

Serotonina: Los núcleos medial y dorsal del Rafé son las mayores fuentes de fibras serotoninérgicas que inervan gran parte del sistema nervioso central. Específicamente, las neuronas del Rafé dorsal están activas durante la vigilia, menos activas durante el sueño no MOR y virtualmente inactivas durante el sueño MOR. Agregan España y Scammell que a pesar de que los primeros estudios sugerían la implicación serotoninérgica en la producción del sueño, observaciones más recientes indican que la serotonina (o 5-HT) promueve la vigilia.

Dopamina: Las neuronas que producen dopamina (DA) son abundantes en la sustancia nigra y en el área tegmental ventral, así como en el hipotálamo posterior y varios núcleos del tallo cerebral. Estas células inervan gran parte del sistema nervioso central, pero más especialmente la corteza frontal, el estriado (núcleos basales), áreas límbicas y muchas partes del tálamo. Las neuronas que sintetizan DA no muestran cambios evidentes en la tasa de disparo a lo largo del ciclo de sueño-vigilia. Sin embargo, explican España y Scammell, los niveles extracelulares de DA sí están elevados durante los períodos de vigilia. Además, los agonistas de los receptores D1, D2 y D3 de DA incrementan la vigilia y reducen el sueño MOR y no MOR. Otra evidencia del rol de la DA en la vigilia está en que: (1) Las anfetaminas -las cuales potencian la liberación de DA y bloquean su recaptación a través del transportador de DA- promueven la vigilia; (2) Los antipsicóticos como el haloperidol o la clorpromazina, que bloquean los receptores D1 y D2 de DA, con frecuencia promueven el sueño; y (3) la somnolencia es muy común en pacientes con deficiencia de DA.

Orexina/hipocretina: Las orexinas u hipocretinas [son lo mismo, lo que pasa es que dos grupos distintos de investigadores las describieron al mismo tiempo con diferente nombre] tienen un rol esencial en la estabilización del sueño y la vigilia. Los neuropéptidos excitatorios orexina A y B (hipocretina 1 y 2) son producidos exclusivamente por neuronas del hipotálamo lateral y posterior. Estas células proyectan a gran parte del sistema nervioso central, pero inervan muy especialmente al locus coeruleus [NE], el Rafé dorsal [5-HT], el NTM [HA], las áreas pedúnculo-pontinas y tegmentales dorsales laterales [ACh] y el área tegmental ventral [DA]. Las neuronas "orexinérgicas" (que producen orexina) están más activas durante la vigilia (particularmente cuando hay un incremento en el arousal o en la actividad locomotriz), menos activas durante el sueño no MOR y no está muy claro cómo en el sueño MOR. 
   La señalización deficiente de orexina (o hipocretina) causa narcolepsia; de hecho, los cerebros de las personas con narcolepsia muestran una reducción en el número de neuronas "orexinérgicas". Por otro lado, las neuronas "orexinérgicas" son activadas tónicamente (o sea, de base) por el glutamato, que es posiblemente liberado por interneuronas vecinas y, a su vez, la orexina incrementa esta señalización del glutamato formando un ciclo de retroalimentación positiva que puede reforzar y sostener la actividad de las neuronas "orexinérgicas". En síntesis, entonces, las neuronas de orexina o hipocretina están situadas estratégicamente para coordinar la vigilia con el control de la alimentación, la actividad locomotriz, la temperatura corporal y las funciones autonómicas. Además, estas neuronas incrementan la actividad simpática [sistema nervioso periférico autónomo simpático], la temperatura corporal y muchas respuestas neuroendocrinas a través de vastas proyecciones. Finalmente, citan los autores estudios en los que ratones con déficit severo de neuronas de orexina no muestran el comportamiento de búsqueda de comida, que es normal luego de privación importante de comida (fenómeno que típicamente incrementa la alerta y la actividad locomotora en ratones normales).

(Este texto continuará en la entrega de mañana)