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sábado, 20 de abril de 2013

Más cafeína para mi cerebro, por favor

¿Alguna vez te has preguntado si los efectos de la cafeína son subjetivos o si son "reales"? ¿O cómo funciona? ¿O si en realidad la cafeína sí nos ayuda a estar más despiertos o prestar más atención? Pues, Monicque M. Lorist y Mattie Tops se preguntaron algo parecido y en 2003 publicaron un artículo de revisión sobre los efectos de la cafeína sobre la cognición y la fatiga. Veamos a qué respuestas llegaron estos autores y en qué basaron sus conclusiones.

Introducción
Lorist y Tops comienzan su artículo estableciendo que hay una cantidad considerable de estudios que ilustran que el uso de la cafeína resulta en incrementos de la energía subjetiva y la alerta. Por eso, en este artículo estos autores se proponen revisar los efectos de la cafeína, al tratar de correlacionar algunos datos existentes con los efectos conocidos sobre los sistemas neuromoduladores.

La cafeína (generalidades)
  • Después de la ingestión oral, la cafeína es rápida y casi completamente (99%) absorbida desde el tracto gastrointestinal al torrente sanguíneo. 
  • El pico de las concentraciones plasmáticas se alcanza en cerca de 30-60 minutos.
  • La cafeína es ampliamente distribuida a través de todo el cuerpo y pasa a través de todas las membranas biológicas, incluyendo la barrera hematoencefálica y la barrera placentaria. 
  • Su eliminación se hace primariamente por metabolismo en el hígado
  • La vida media es aproximadamente 3-5 horas.
  • La nicotina acelera la tasa de limpieza de la cafeína (en 30-50%)

Mecanismos que subyacen los efectos centrales
La cafeína, en dosis comparables a las de la exposición humana típica, está principalmente relacionada con sus acciones de bloqueo de receptores de adenosinaTales acciones en el sistema nervioso central están mediados por las acciones antagonistas en los receptores de adenosina A1 y A2A. Particularmente, los A1 se encuentran presentes en casi todas las áreas cerebrales.

Explican Lorist y Tops que existe evidencia considerable para un vínculo entre los receptores A1 de adenosina y los receptores D1 de dopamina (DA). Además, que los receptores A2A de adenosina se encuentran concentrados en las regiones del cerebro ricas en DA. De hecho, Svenningsson, Nomikos, & Fredholm (1999) han argumentado que el bloqueo de los receptores A2A en las neuronas estriatopalidales es crucial para la acción estimulante de la cafeína.

Una neurotransmisión dopaminérgica intacta es necesaria para que la cafeína sea estimulante (Ferré, Fuxe, Von Euler, Johansson & Fredholm, 1992). En tal sentido, Lorist y Tops piensan que parece justificado concluir que la interacción entre cafeína en dosis importantes y la transmisión dopaminérgica está basada principalmente en la potenciación de la transmisión de los receptores post-sinápticos D2 de la DA.

Efectos de la cafeína sobre el comportamiento
En general, las observaciones apuntan a una curva de respuesta a la dosis en forma de U invertida, tal que dosis más bajas tienen efectos positivos en el funcionamiento global, mientras que dosis por encima de 500 mg causan una disminución en el mismo. De hecho, describen los autores, se ha reportado que dosis más bajas de cafeína están asociadas de manera confiable con efectos subjetivos positivos, mientras que dosis más altas de cafeína dan paso a un claro incremento en las medidas de ansiedad y tensión.

Adicionalmente, Lorist y Tops explican que, aunque no hay un fuerte acuerdo acerca de los efectos de la cafeína en las operaciones cognitivas específicas, sí hay indicación de que la cafeína afecta al sistema atencional. Los autores recuerdan que la atención puede actuar como un multiplicador de la respuesta neural a información relevante o puede disminuir el impacto de la información irrelevante. Entonces, la atención puede ser usada para preparar activamente o sesgar al sistema humano de procesamiento de información para el procesamiento de rasgos específicos de un estímulo. 

Algunos resultados indican que el sistema de procesamiento de información parece más sensible a las características relevantes del estímulo después de la cafeína. Sin embargo, Flaten & Elden (1999) encontraron que los efectos de la cafeína sobre los resultados de la inhibición prepulso mostraron que la cafeína no facilitaba los procesos atencionales automáticos.

En relación con lo anterior, ya Kenemans & Verbaten (1998) habían concluido que los efectos de la cafeína en el comportamiento eran el resultado de mejoramientos en la preparación o ejecución de las respuestas motoras, y no el resultado de un efecto sobre el sistema de atención.

Precisamente, continúan Lorist y Tops, la relación entre cafeína y comportamiento motor ha sido soportada en varias investigaciones, las cuales han mostrado que la cafeína reduce el tiempo requerido para ejecutar una respuesta. No obstante, los efectos de la cafeína sobre el desempeño motor no siempre son benéficos; efectos negativos o nulos también han sido reportados.

Entonces, al fin, ¿cuáles son los efectos de la cafeína? Los efectos comportamentales observados son muy diversos y hay interacciones complicadas entre las acciones estimulantes de la cafeína, el nivel de arousal de los sujetos y la naturaleza de los requerimientos de la tarea, responden Lorist y Tops. Por lo tanto, concluyen, las medidas comportamentales no parecen ser suficientes para delinear precisamente las acciones específicas de la cafeína en el sistema humano de procesamiento de información.

Efectos electroencefalográficos de la cafeína
La cafeína es considerada como un estimulante leve que actúa sobre el sistema nervioso central, produciendo efectos diversos y complejos, aun cuando se consume en pequeñas cantidades (Dews, 1984; Garattini, 1993).

El electroencefalograma (EEG) muestra más activación y cambios hacia frecuencias más rápidas y actividad de más baja amplitud con el incremento en el arousal. Un hallazgo robusto es la reducción, después de tratamiento con cafeína, del poder [amplitud] en la banda baja de alfa o en la banda theta (6-9 Hz).

Lorist y Tops puntualizan que los datos de EEG soportan los efectos estimulantes de la cafeína, aunque no pueden distinguirse los efectos sobre las actividades cognitivas específicas.

Efecto de la cafeína en los potenciales relacionados a eventos
Los potenciales relacionados a eventos (PRE) son secuencias de deflexiones de voltaje en la actividad eléctrica espontánea del cerebro, que están anclados en el tiempo a eventos particulares -tales como el inicio de un estímulo-, y que se revelan por la promediación de la actividad cerebral registrada durante muchos ensayos.

La atención puede modificar la actividad neural en áreas corticales específicas que están implicadas en el análisis perceptual de información relevante al estímulo, en la forma de potenciar la responsividad de las células a rasgos específicos del estímulo. Lorist et al. (1994) estudiaron la atención basada en rasgos; es decir, el efecto de la información irrelevante sobre el procesamiento de información relevante, a través de la manipulación de la calidad del estímulo. La cafeína tuvo un efecto tanto sobre la latencia como sobre la amplitud del componente exógeno temprano N1 [Ver apéndice]. Ellos concluyeron que la cafeína, de hecho, incrementaba la receptividad de los sujetos a los estímulos externos y, además, aceleraba el procesamiento perceptual.

Ruijter et al. (2000), en cambio, no observaron un efecto sobre el componente N1 en una tarea en la cual los sujetos tuvieron que atender selectivamente a los rasgos de color ni tampoco en una tarea en la cual tuvieron que atender selectivamente a barras de un tamaño específico, espacialmente organizadas. Lo que sí observaron fue una potenciación del componente frontal exógeno P2 [ver apéndice] en la condición de cafeína. Este resultado constituye evidencia que apoya un incremento más general en la responsividad a la información -gracias a la cafeína-, sin tener en cuenta la relevancia del estímulo.

Lorist y Tops puntualizan que los resultados de los PRE parecen estar en acuerdo con las teorías de la atención visual. Los efectos sobre N1 parecen estar ligados exclusivamente a la atención espacial y están ausentes durante la atención a rasgos no espaciales del estímulo, tales como color, tamaño o frecuencia espacial. La atención a estos rasgos no espaciales, en cambio, está indexado por componentes endógenos de latencia más larga (como N2b ó P3). Por su parte, el alargamiento del componente N2b se da con los estímulos relevantes y es más pequeño con los estímulos irrelevantes. Eso indica que se da un procesamiento más activo de la información relevante, mientras que la información irrelevante es ignorada más efectivamente. En relación con lo anterior, Lorist et al. encontraron que un componente N2b aumentado era indicativo de un mecanismo de selección más efectivo debido a la cafeína. Estos resultados soportan la idea de que la razón señal/ruido en los niveles corticales se incrementa debido a la cafeína.

Concluyen Lorist y Tops que la cafeína parece tener un efecto general positivo, en el sentido de que el sistema de procesamiento de información parece ser modificado para procesar más efectivamente las características relevantes del estímulo.

Arousal y fatiga
Lorist et al. (1994) han indicado que los efectos de la cafeína son más pronunciados en una condición experimental de estímulo degradado (o sea, con demandas adicionales de procesamiento) o cuando los objetivos son impredecibles en cuanto al tiempo que tarden en llegar.

De manera importante, Lorist et al. (1994) han informado que la influencia de la cafeína sobre los componentes PRE tempranos (N1 y N2b) fue similar para sujetos bien descansados y para sujetos fatigados. Sin embargo, la eficiencia del comportamiento mejoró y la P3 fue mayor en los sujetos fatigados después de que consumieron cafeína en comparación con la condición placebo. En los sujetos bien descansados, por su parte, las condiciones de cafeína y placebo mostraron efectos diferenciales menos pronunciados. Estos resultados han sido tomados como evidencia de que la cafeína es capaz de contrarrestar los efectos de un estado de bajo arousal.

Lorist y Tops concluyen que aunque es claro que los efectos de la cafeína no están necesariamente confinados a condiciones en las cuales el desempeño es degradado por factores tales como la fatiga o la falta de interés, sí parecen encontrarse en particular cuando el control atencional de las funciones perceptuales está reducido.

Procesamiento relacionado con la respuesta
Lorist y Snel (1997) observaron que la cafeína tenía un efecto sobre la latencia de inicio del lateralized readiness potential (LRP; "potencial lateralizado de preparación", el cual se supone que refleja el tiempo en el cual la preparación de una respuesta abierta ha comenzado en un nivel motor central) en aquellas categorías del estímulo en las cuales las letras objetivo estuvieron rodeadas por información irrelevante. En cambio, el efecto de la cafeína no estuvo presente si una letra objetivo aparecía sola en la pantalla. En síntesis, la influencia distractora de la información irrelevante estuvo reducida en la condición de cafeína y, en consecuencia, la información acerca de la letra objetivo estuvo disponible más rápidamente.

La cafeína y las funciones dopaminérgicas
Lorist y Tops explican que existe amplia evidencia, proveniente de la investigación en animales, de que la cafeína puede incrementar los comportamientos relacionados con la DA. Como resultado de la inhibición de los receptores A2A de la adenosina, por la cafeína, la transmisión a través de los receptores D2 de la DA se incrementa (Ferré et al., 1992) y, en consecuencia, se esperan efectos sobre el comportamiento, relacionados con la DA. En particular, los receptores D2 de la DA han demostrado modular las redes neurales implicadas en la atención selectiva, así como en la atención involuntaria (Kähkönen et al., 2001).

De cualquier manera, el efecto estimulante de la cafeína sobre el comportamiento motor es uno de los efectos más claramente observados en la investigación animal. En el caso humano, la revisión que estos autores hacen de los datos, aunque limitados, soporta el rol de la cafeína en procesos motores más periféricos.

Finalmente, Lorist y Tops puntualizan que, a pesar de esta compatibilidad entre los efectos de la cafeína y la estructura de la DA, los datos no son lo suficientemente específicos para excluir que otros sistemas neuromoduladores estén implicados, como es el caso de la acetilcolina.

Dopamina y fatiga
La fatiga central, común en varios trastornos como la enfermedad de Parkinson, el síndrome de fatiga crónica, la depresión atípica o la esclerosis múltiple, ha sido vinculada causalmente a una interrupción del funcionamiento dopaminérgico en las fibras estriato-tálamo-corticales.

Lorist y Tops agregan que la evidencia creciente también ha proporcionado soporte adicional para la relación entre el funcionamiento dopaminérgico y la fatiga central, lo que sugiere que la actividad disminuida del eje hipotálamo-pituito-adreno-cortical, que causa bajos niveles de cortisol, es un rasgo compartido de diversos síndromes de fatiga.

Por otra parte, el núcleo Accumbens puede indirectamente "realizar" análisis de costo/beneficio. La depleción [eliminación, agotamiento] dopaminérgica del Accumbens sesga el comportamiento en la dirección hacia alternativas de más bajo esfuerzo. Los estudios farmacológicos muestran que los agentes dopaminérgicos pueden incrementar el arousal (vigor) energético.

La cafeína, la adenosina y la fatiga
La propensión al sueño incrementa en el curso de la vigilia y la adenosina es un candidato prometedor para un factor de fatiga o inductor del sueño, pues su concentración es más alta durante la vigilia que durante el sueño y se acumula en el cerebro durante la vigilia prolongada. Adicionalmente, mencionan Lorist y Tops, hay reportes de que la perfusión local, así como la administración sintética de la adenosina y sus agonistas induce el sueño y disminuye la vigilia. La adenosina, entonces, sirve como una señal de retroalimentación a las células para que disminuyan su actividad bajo demanda metabólica incrementada.

La DA se ha considerado como con un papel menor en la regulación sueño-vigilia, aunque los componentes que bloquean la recaptación de DA o potencian la liberación de DA promueven fuertemente la vigilia. De manera interesante, la cafeína mejora el desempeño en la vigilancia (Van der Stelt y Snel, 1998) -aunque las diferencias en los parámetros de la tarea también parecen jugar un papel importante-.

Conclusiones
Lorist y Tops concluyen que:
  • Los mecanismos neuroquímicos que subyacen los efectos centrales de la cafeína sugieren que ésta puede influenciar un amplio número de funciones cognitivas, pero puede tener una relación especial con la fatiga, el vigor y la vigilia
  • Los efectos de la cafeína en el procesamiento de información humano son diversos.
  • Los datos electroencefalográficos apoyan la creencia general de que la cafeína actúa como un estimulante. No obstante, aun con base en ellos, los efectos específicos de la cafeína sobre la cognición humana no son tan claros.
  • Los estudios con PRE indican que la cafeína tiene un efecto sobre la atención, el cual es independiente de las características específicas del estímulo.
  • Un problema mayor al determinar los efectos de la cafeína en el procesamiento de información humano es que aunque la cafeína podría tener efectos similares en estructuras cerebrales distintas, las consecuencias funcionales de estos efectos pueden ser algo distintas bajo diferentes paradigmas de tareas así bajo diferentes estados de arousal de los sujetos.
Referencia:
Lorist, M.M. & Tops, M. (2003). Caffeine, fatigue, and cognition. Brain and Cognition, 53 (1). pp. 82-94.

Apéndice
N1. El componente N1 sigue a la onda P1. Hay varios subcomponentes visuales de N1. El subcomponente más temprano tiene su pico en 100-150 ms después de la presentación del estímulo en sitios de electrodos anteriores y parecen haber al menos dos componentes N1 posteriores que generalmente tienen el pico a los 150-200 ms post-estímulo: uno que emerge de la corteza parietal y el otro de la corteza occipital lateral. Muchos estudios han mostrado que la atención espacial influencia estos componentes. Además, el subcomponente N1 lateral occipital parece ser más largo cuando los sujetos están ejecutando tareas de discriminación que cuando realizan tareas de detección, lo cual ha llevado a la propuesta de que este subcomponente refleja procesamiento discriminativo de alguna clase (Hopf et al., 2002; Ritter et al., 1999; Vogel & Luck, 2000).

P2. Una onda distinta P2 sigue a la onda N1 en electrodos anteriores y centrales. Este componente es más grande para estímulos que contienen rasgos del objetivo y este efecto es potenciado cuando los objetivos son relativamente infrecuentes. En este sentido, la onda P2 anterior es similar a la onda P3. Sin embargo, los efectos anteriores P2 ocurren sólo cuando el objetivo es definido por rasgos simples del estímulo, mientras que los efectos de P3 pueden ocurrir para categorías de objetivo arbitrariamente complejas. En sitios posteriores, la onda P2 es frecuentemente difícil de distinguir de las ondas N1, N2 y P3 que se le solapan. En consecuencia, no se sabe mucho acerca de la onda P2 posterior.

Referencia: Luck, S.J. (2005). An introduction to the event-related potential technique. Ch. 1. pp. 37

Comentario
Bien, esta fue la presentación del artículo de hoy. ¿Sí se hubieran imaginado todo eso de la cafeína? Yo no. Para responder las preguntas que quizás en algún momento nos hayamos hecho, con base en lo que Lorist y Tops nos contaron, tenemos: primero, los efectos de la cafeína no son "subjetivos" o guiados por la sugestión; en cambio, son reales, pues alteran patrones cuantitativos electroencefalográficos, así como las propiedades de algunos componentes de los potenciales relacionados a eventos. 

Segundo, exactamente cómo funciona, no se sabe -al menos hasta el 2003 no se sabía con exactitud-, pero sí se sabe de la fuerte relación con el bloqueo de los receptores de adenosina [o sea, que evita que la adenosina actúe sobre las neuronas postsinápticas], la cual, a su vez, está fuertemente relacionada con la inducción del sueño y la sensación de fatiga. Adicionalmente, para que la cafeína sea considerada por el sujeto como "estimulante", se requiere que el sistema dopaminérgico trabaje adecuadamente, ya que la cafeína potencia la transmisión de los receptores postsinápticos D2 de la dopamina [En palabras más infantiles, si la cafeína es "amiguita" de la dopamina, en realidad puede lograr su objetivo de bloquear a la adenosina y aumentar la energía y el vigor del sujeto...pero, ojo, ¡en dosis no muy altas!, porque entonces causa ansiedad y tensión].

Tercero, la cafeína sí nos ayuda a estar más despiertos y prestar más atención. Tal parece que la cafeína incrementa "eso" que hace que prestemos más atención a la información, pero su efecto es realmente visible ante la fatiga, es decir, cuando nuestro nivel de arousal es bajo (como por ejemplo cuando no hemos dormido lo suficiente o estamos muy agotados).

Finalmente, Lorist y Tops hacen énfasis en que no es muy sencillo determinar con exactitud los efectos de la cafeína sobre el sistema de procesamiento de información humano, ya que hay que tener en cuenta numerosas variables que no siempre es posible controlar, tales como las áreas cerebrales sobre las que podría actuar la cafeína, las tareas específicas con las que evaluemos sus efectos y el nivel basal de arousal del sujeto.

Ahora sí para despedirnos, quería compartirles un dato aislado y una especulación ociosa: (1) no sé por qué muchas veces leí -e incluso escribí, ojalá no se me haya ido después de la edición- "cocaína" en lugar de "cafeína"; (2) si a alguien no le sirve la cafeína para "despertarse", seguramente no tiene un buen funcionamiento del sistema dopaminérgico...como en el trastorno por déficit de atención, esquizofrenia o enfermedad de Parkinson (OJO: esta es una especulación ociosa, una idea loca, no es un dato científico).


¡A alguien podría ser muy útil esta información! ¿Por qué no la compartes con un amigo o colega?

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