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sábado, 6 de diciembre de 2014

"Hemos" en el cerebro...¿para qué sirven? Introducción a la resonancia magnética funcional (o fMRI)

¡Hola, amigos y amigas de nuestro psiconeuroblog!

Muchos de los estudios actuales en Psicología y Neurociencia utilizan las imágenes por resonancia magnética (o "fMRI", por sus siglas en inglés) como su método de estudio del cerebro. Pero, ¿qué hay detrás de este método?  ¿De dónde se originó? ¿Cuáles son sus componentes? ¿Qué se mide con él? 

Para comenzar a conocer o comprender -según el caso- este importante método, hemos querido compartir esta sencilla presentación. Lo más importante de esta entrada y lo que queremos que quede más claro después de verla con detenimiento es lo que en realidad se está midiendo con la resonancia magnética funcional. Clave: piensa en las "hemos".

Esperamos sea de su agrado, utilidad y entendimiento :P




¿Sugerencias, preguntas o comentarios? No dudes en compartirlos con nosotros.


miércoles, 19 de noviembre de 2014

"Frontal love": monitoreo de la activación de un aprendizaje basado en la recompensa, seleccionado después de una inhibición

El frontal lobe (lóbulo frontal) es el verdadero frontal 'love' ("amor" frontal) de la Psicología. Más especialmente aún, su parte "prefrontal", la cual -aunque suene raro porque da la idea que está más allá del frontal, algo como "antes de la frente"-, está en el mismo lóbulo frontal, sólo que en su parte más anterior. Y no es para menos, pues es este componente el que quizás define nuestras características más humanas; es decir, es el que nos aleja un poco -pero sólo un poquito- de nuestra naturaleza animal. Por eso, hoy compartimos este artículo de revisión publicado en 2004 por Ridderinkhof y colaboradores. Con él, le rendimos tributo a esa "capacidad" en menor o mayor medida, de organizar nuestra conducta en dirección a una meta, de inhibir respuestas inapropiadas y de controlar y corregir nuestro comportamiento, entre otras. Aquí va. Con ustedes, su compleja majestad: la corteza (pre)frontal. 

Retrato de Phineas Gage, uno de los primeros pacientes
reportados con daño frontal.
Imagen tomada de: http://brainandspine.titololawoffice.com/
Introducción
En el comportamiento dirigido a las metas, la toma de decisiones -es decir, la decisión de cuál acción tomar- está sesgada por la anticipación del resultado de la acción.

La evidencia proveniente de la neurociencia cognitiva está comenzando a converger en contribuciones diferenciales de varias regiones de la corteza prefrontal (CPF), las cuales están al servicio del control cognitivo. Sin embargo, puntualizan Ridderinkhof et al., se conoce notablemente poco acerca de cómo el cerebro determina y comunica la necesidad de activar el control cognitivo y de cómo tales señales dan paso a la implementación de ajustes apropiados al desempeño.

Objetivo
Ridderinkhof et al. revisan la evidencia proveniente de reportes recientes sobre algunos de los principales procesos que constituyen el control cognitivo, tales como aquellos implicados en la toma de decisiones dinámica: 
- La selección de la acción dirigida a una meta, 
- La activación de una respuesta, 
- La inhibición de una respuesta, 
- El monitoreo del desempeño y 
- El aprendizaje basado en la recompensa. 

Los autores hacen la aclaración de que, por supuesto, el agente que selecciona, activa, inhibe, monitorea y aprende es el individuo y no la CPF.

Anatomía y conectividad de la CPF
Los principales giros o circunvoluciones de la CPF en humanos grosso modo comprenden tres divisiones anatómicas principales:

1. Los giros laterales (giros superior, medio e inferior)
2. Los giros orbitofrontales (medio y lateral)
3. La pared medial (giro frontal medial y giro cingulado).

Una partición citoarquitectónica más convencional, de la CPF, también resulta en tres divisiones principales: 

1. CPF lateral: CPF dorsolateral, ventrolateral y unión frontal inferior.
2. Corteza orbitofrontal (COF): Porciones medial, ventral, lateral y frontopolar.
3. Corteza frontal medial (CFM): Corteza cingulada anterior (CCA) y, hasta el extremo dorsal, el giro frontal medial. La CCA consta de las porciones ventrales y dorsocaudales. El giro frontal medial consiste en (de caudal a rostral) el área motora suplementaria (AMS) y pre-suplementaria (pre-AMS), los campos del ojo frontales (o frontal eye fields) y la CPF dorsomedial.


Esquema de la corteza prefrontal medial y orbitofrontal.
Imagen tomada de: http://rstb.royalsocietypublishing.org


Ridderinkhof et al. explican que la CPF es un sistema ricamente conectado con proyecciones extensas desde y hacia casi todas las otras partes del cerebro, lo que la convierte en especialmente útil para el control de muchos aspectos del comportamiento.

Especialización funcional dentro de la CPF
Según los autores, cuando la selección de una acción dirigida a una meta se necesita, la CPF entra en juego. ¿Cómo? La CPF envía señales a regiones cerebrales subcorticales y corticales posteriores para configurar, modular y dirigir el procesamiento en estas áreas de acuerdo con los objetivos presentes y las demandas de la tarea; este sesgo de arriba-abajo es especialmente importante cuando las vías que dirigen la acción deseada compiten para expresarse en el comportamiento, con vías concurrentes más habituales (Miller & Cohen, 2001).

Aun cuando se reconoce cierto grado de especialización funcional dentro de la CPF, no puede afirmarse que una región cualquiera dentro de la CPF sirva solamente a una función.

Con el fin de poder prever los resultados principales de una acción, los procesos de control cognitivo en la toma de decisiones, comprenden:
(a) Un componente regulatorio: responsable de la activación e implementación de procesos de control ejecutivo para coordinar y ajustar el comportamiento dirigido a una meta.
(b) Un componente evaluativo: responsable de monitorear la necesidad de control regulatorio y señalar cuando sean necesarios ajustes en el control. 

El componente el regulatorio se basa principalmente en la CPF lateral y la COF, mientras que el componente evaluativo implica predominantemente a la CFM.

Selección de la acción dirigida a una meta y aprendizaje asociativo basado en la recompensa
Mientras que la selección se refiere al compromiso final con una alternativa, la decisión se refiere a la deliberación precedente acerca de las alternativas, el proceso que da lugar a la selección particular. 

Aprendizaje asociativo
Al reforzar los patrones de actividad responsables de que se alcance una meta, se pueden formar asociaciones entre estímulos ambientales, acciones, reglas y la recompensa consecuente. De esa manera, cuando condiciones similares recurran en el futuro, las representaciones neurales apropiadas pueden rápidamente ser recuperadas y puestas en marcha para facilitar el proceso de toma de decisiones que da lugar a escogencias ventajosas. 

Corteza prefrontal medial
El proceso de aprendizaje en la toma de decisiones requiere la habilidad de predecir la recompensa y de perseguir las acciones que asegurarán procurarla. En animales, los sistemas dopaminérgicos ascendentes están críticamente implicados en respuestas a estímulos reforzadores; el estriado ventral, particularmente el núcleo accumbens, es probablemente la estructura más robustamente ligada a procesos relacionados con la recompensaEl monitoreo del desempeño en la CFM posterior media este aprendizaje, ya que selectivamente refuerza los patrones de actividad neural que predicen la recompensa y guían el comportamiento necesario para conseguirla.


Ilustración del núcleo accumbens (círculo rojo) en una representación del
cerebro humano. La corteza prefrontal medial (CFM) selectivamente refuerza
los patrones de actividad neural que predicen la recompensa y que guían
el comportamiento necesario para conseguirla. Imagen tomada de: http://lecerveau.mcgill.ca

Para seleccionar una acción específica basada en la recompensa anticipada, se necesita que se seleccione una representación neural del vínculo entre la recompensa anticipada y las acciones oculomotoras/motoras específicas. Las células en la CFM subgenual parecen representar tales vínculos específicos y, por tanto, parecen centrales al mecanismo neural de la toma de decisiones.

Corteza prefrontal ventrolateral
La CPF ventrolateral se ha relacionado con el recuerdo de asociaciones de estímulos visuales. Adicionalmente, la CPF lateral es responsable de mantener tales representaciones en un estado activo hasta que se logra la meta, frecuentemente haciéndole frente a otros eventos intervinientes, irrelevantes y potencialmente interferentes (Miller & Cohen, 2001).

Ilustración de la CPF ventromedial en vista lateral
del hemisferio derecho (arriba) y vista ventral (abajo).
Imagen tomada de: http://antroporama.net/
Corteza prefrontal ventromedial
Divisiones más ventromediales de la CPF (CPFvm) pueden mediar influencias menos deliberadas, dirigidas por la emoción, en la selección de la acción.

Ridderinkhof et al. explican que, mientras que los individuos normales experimentan un estado de activación (arousal) durante el tiempo de deliberación previo a la selección de opciones arriesgadas y no ventajosas, la insensibilidad a consecuencias futuras (“miopía para el futuro”) que se observa en pacientes con lesión en la CPFvm se presume que se deriva de su falla para experimentar este estado afectivo. Esta experiencia afectiva está normalmente acompañada de señales corporales y estados somáticos que han llegado a estar asociados con decisiones arriesgadas, probablemente derivadas de experiencias previas con la recompensa y el castigo. A través de esta asociación, estas señales somáticas constituyen un sesgo preconsciente contra "malas" opciones. En pacientes con daño en la CPFvm, tal señal de sesgo falla en generar el afecto que debería salvarlos de perseguir un curso de acción que no es ventajoso en el futuro (Bechara et al., 2000).

Corteza prefrontal dorsolateral
Algunos hallazgos apuntan hacia un papel integrador de la CPF dorsoteral en vincular las representaciones de la memoria de corto plazo en el comportamiento motor dirigido a una meta.

Mientras varias estructuras cerebrales están implicadas en el procesamiento de la recompensa en general (como los ganglios basales, la corteza parietal, la CPF dorsolateral y la CFM), unas pocas áreas (CPF dorsolateral, CPFvm y algunas regiones de la CFM) están dedicadas más específicamente a representar las propiedades hedónicas de la recompensa, enfocándose en aprender las contingencias acción-recompensa apropiadas y seleccionando aquellas acciones que potencialmente llevan a la recompensa.

Inhibición de la respuesta
La inhibición puede definirse como la “supresión de respuestas inapropiadas, mapeos estímulo-respuesta o conjuntos de tarea cuando el contexto cambia, así como la supresión de recuerdos interferentes durante el recuerdo” (Aaron et al., 2004).

El control inhibitorio es postulado como uno de los mecanismos por los cuales la corteza orbitofrontal (COF) ejerce sus efectos coordinadores sobre los procesos subsidiarios implementados por las regiones corticales posteriores y las regiones subcorticales para optimizar el comportamiento.

Algunos índices comportamentales del nivel de control inhibitorio son el porcentaje de errores de comisión (fallas para frenar una respuesta) en ensayos NoGo o “stop” y (en tareas de señal de stop) la duración del proceso de stop, (aproximado matemáticamente como el tiempo de reacción de la señal de stop o SSRT, del inglés stop signal reaction time).

En estudios de neuroimágenes, la comparación de ensayos incongruentes (aquellos que generan dos respuestas conflictivas) con ensayos congruentes (aquellos que dan lugar a sólo una respuesta) ha revelado activaciones específicas en la CPF ventrolateral.

Monitoreo del desempeño
Zona cingulada rostral
De acuerdo con revisiones recientes de estudios en humanos y primates, áreas cerebrales que se solapan ampliamente, específicamente en la zona cingulada rostral (ZCR), están implicadas en el monitoreo de resultados no favorables, errores de respuesta, conflicto de respuesta e incertidumbre en la decisión. Estas condiciones tienen en común que señalan que las metas no pueden ser alcanzadas o que las recompensas no pueden ser obtenidas, a no ser que el nivel de control cognitivo se incremente.

Adicionalmente, registros electrofisiológicos en el cuero cabelludo [EEG] han encontrado un potencial cerebral relacionado a eventos (ERP del inglés Event-Related Potential) que es sensible a errores, localizado en la zona cingulada rostral, y el cual está atenuado en pacientes con daño en la CCA dorsal. 

La zona cingulada rostral también puede estar implicada en el monitoreo del conflicto de respuesta, el cual ocurre cuando una tarea activa al mismo tiempo más de una tendencia de respuesta; por ejemplo, cuando el estímulo prepara para una respuesta prepotente pero incorrecta. Cuando la respuesta correcta está infra-determinada (por ejemplo, bajo condiciones que requieren la escogencia a partir de un set de respuestas, ninguna de las cuales es más convincente que las otras) ocurre la incertidumbre en la decisión, similar al conflicto de respuesta.

La función genérica de monitoreo del desempeño otorga a la ZCR la capacidad de señalizar la necesidad de un ajuste en el desempeño.


Esquema de la zona cingulada rostral (ZCR), una región altamente
implicada en el monitoreo del desempeño.
Imagen tomada de: http://www.connuestroperu.com/

Sistema dopaminérgico mesencefálico
Finalmente, los autores explican que los errores en la predicción de la recompensa son codificados por cambios fásicos en la actividad del sistema dopaminérgico mesencefálico: un incremento o decremento fásico cuando los eventos presentes son de repente mejores (incremento) o peores (decremento) de lo esperado. Estas señales dopaminérgicas fásicas están comunicadas con la ZCR, en donde se aplican principios básicos de refuerzo-aprendizaje, con el fin de usar las señales de dopamina para mejorar el desempeño de la tarea.

Referencia:
Ridderinkhof K.R., van den Wildenberg, W.P.M., Segalowitz, S.J., & Carter, C.S. (2004). Neurocognitive mechanisms of cognitive control: The role of prefrontal cortex in action selection, response inhibition, performance monitoring, and reward-based learning. Brain and Cognition, 56. pp. 129-140.


Comentario
Como tratamos de condensarlo en el título de esta entrada, de esto se trata el "amor" frontal de la Psicología: monitoreo del desempeño, activación e inhibición de respuesta, aprendizaje basado en la recompensa y selección de una acción (o grupo de acciones) que sirve(n) a un propósito o meta (desde agacharse a amarrarse los cordones del zapato hasta escribir la tesis para la universidad). 

Con esta revisión, Ridderinkhof y colaboradores nos ilustraron de manera muy amplia y clara cómo está organizada (tanto estructural como funcionalmente) la parte más anterior del lóbulo frontal (o corteza "prefrontal"). Quizás la complejidad de su organización va más allá de lo que las técnicas y métodos actuales nos permiten conocer, pero, según nos lo mostraron los autores, lo que se conoce hasta el momento es que la corteza prefrontal emite señales de sesgo (o sea de preferencia hacia un patrón de actividad en comparación con otro), además de que integra, mantiene y refuerza señales de otras áreas cerebrales. En el nivel comportamental, esta actividad frontal se evidencia en las funciones que ya mencionamos arriba.

Y bien, esperamos hayan disfrutado esta entrada tanto como nosotros y que este trabajo sirva para incrementar (o despertar) su frontal love por el frontal lobe ;) ¡Hasta una próxima oportunidad!



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miércoles, 10 de septiembre de 2014

Catorce efectos de la epilepsia en el cuerpo - Infografía

El portal de salud Healthline.com publicó en agosto de 2014 una creativa e interesante infografía sobre los efectos de la epilepsia en el cuerpo. Aquí se las compartimos:

Autor: Ann Pietrangelo
http://www.healthline.com/health/epilepsy/effects-on-body


Infografía en: www.healthline.com. La epilepsia es una
condición neurológica crónica. Su principal síntoma son
convulsiones impredecibles.

  • Aturdido y confundido [Dazed and confused]: Una convulsión puede hacer que una persona se sienta confundida acerca de lo que sucedió. Una persona que está teniendo una convulsión puede no responder.
  • Aura [Aura]: Las convulsiones algunas veces están precedidas por una sensación de desastre inminente o una sensación de euforia.
  • ¿Qué pasó? [What happened?]: Durante una convulsión, puede perderse la conciencia. Incluso, si no se pierde, la persona puede tener problemas recordando lo que pasó.
  • Signos en los ojos [Signs in the eyes]: Movimientos rápidos de los ojos, parpadeo y mirada fija pueden ser signos de una convulsión.
  • Somnolencia [Sleepiness]: Después de una convulsión, una persona se puede sentir inusualmente fatigada o con sueño.
  • Depresión [Depression]: Muchas personas con epilepsia desarrollan depresión clínica en algún momento de sus vidas.
  • Dolor de cabeza [Headache]: Algunos tipos de ataques epilépticos pueden producir dolores de cabeza severos.
  • Latidos anormales del corazón [Abnormal heartbeat]: Un ataque epiléptico puede interrumpir el ritmo del corazón. A largo plazo, la epilepsia incrementa el riesgo de enfermedad cardíaca y enfermedad cerebrovascular.
  • Dificultad al respirar [Labored breathing]: Durante una convulsión se puede perder el ritmo normal de respiración.
  • Pérdida del tono muscular [Loss of muscle tone]: Una convulsión puede relajar tanto los músculos, que la persona puede caerse al suelo inesperadamente.
  • Movimientos incontrolables [Uncontrollable movements]: Durante una convulsión, los músculos pueden sacudirse y mantenerse en movimiento de manera incontrolable.
  • El grito [The scream]: Lo que suena como un grito es el resultado de la tensión muscular alrededor de las cuerdas vocales.
  • Pérdida de control [Lack of control]: Una convulsión puede hacer que temporalmente se pierda el control vesical o intestinal.
  • Embarazo [Pregnancy]: La mayoría de las mujeres con epilepsia tienen embarazos saludables. Sin embargo, algunos riesgos se incrementan.

Sistemas circulatorio y respiratorio 
Los ataques epilépticos pueden interferir el ritmo del corazón y la respiración. Los síntomas incluyen acortamiento de la respiración y tos. En casos raros, ocurre asfixia. A largo plazo, la epilepsia incrementa el riesgo de enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular. Algunos casos de SUDEP (muerte súbita del paciente epiléptico; siglas en inglés) parecen ser debidos a problemas del corazón y respiratorios.

Sistemas muscular y digestivo 
Durante una convulsión, fallas del cerebro pueden darle la orden a los músculos que se contraigan o relajen. Una convulsión puede hacer que los músculos se sacudan de manera incontrolable. En algunos casos se puede perder el tono muscular tan rápidamente que la persona se puede caer. Cuando los músculos que rodean las cuerdas vocales se "congelan" o paralizan, se saca aire y suena como un chillido o un grito.

La epilepsia, así como algunos de los medicamentos usados para tratarla, pueden causar problemas digestivos como acidez estomacal, náusea y vómito. La constipación y la diarrea también pueden ser problemáticas. En niños, los ataques epilépticos pueden causar dolor abdominal. Durante una convulsión, o inmediatamente después de ella, se puede perder el control de la vejiga o los intestinos.

Sistema reproductor 
Aunque la epilepsia no afecta el sistema reproductor directamente, sí puede tener un impacto en el embarazo. Entre las mujeres con epilepsia, de un 25 a un 40 por ciento experimenta un alto número de convulsiones durante el embarazo.

La mayoría de las mujeres con epilepsia tienen embarazos saludables y dan a luz a bebés sanos. Sin embargo, hay un mayor riesgo de hipertensión, de dar a luz a un bebé con bajo peso o de dar a luz a un bebé muerto (muerte fetal). Las mujeres con epilepsia y en embarazo deben ser cuidadosamente monitoreadas.


domingo, 7 de septiembre de 2014

Es como música para...mi cerebro - Parte 3 de 3

¡Hola amigos y amigas del psiconeuroblog! A continuación presentamos la parte final (continuación de dos entradas previas [1] [2]) sobre el excelente artículo de revisión de Stewart et al. en la revista Brain en 2006.

Trastornos del desarrollo en la escucha musical
Stewart et al. comienzan citando la "amusia congénita", explicándonos que este término enfatiza el trastorno como una agnosia perceptual verdadera, en la cual la percepción de la música se encuentra anormal a pesar de que la escucha y la cognición son normales. Los autores indican que el síntoma inicial que lleva a la identificación de los sujetos con este trastorno es, por lo general, la incapacidad para cantar.

Adicionalmente, las personas con amusia también pueden tener problemas "siguiendo el ritmo" y bailando, lo cual es consistente con un déficit en el procesamiento de la métrica y el ritmo (parte de la estructura temporal de la música), nos explican los autores.

Amusia. Imagen tomada de: stereozona.com
Según Stewart et al., el modelo explicativo sería que en la amusia hay una percepción anormal del patrón del tono que, por ende, afectaría la percepción de la estructura temporal de la música. Eso a su vez sugiere que los mecanismos del cerebro para el análisis melódico y rítmico son separables hasta cierto punto, después del cual interactúan.

En cuanto al aspecto emocional, los autores mencionan que se encuentra variación considerable entre individuos, cuya razón es desconocida.

Sustratos neurales
Stewart et al. puntualizan que aunque las bases cerebrales para la amusia congénita no han sido investigadas de manera extensiva, las personas con este trastorno carecen de historia de daño neurológico y que las imágenes por resonancia magétca estructural del cerebro no revelan grandes diferencias estructurales (con respecto a sujetos sin amusia). Sin embargo, utilizando una técnica de análisis de imágenes de resonancia magnética, conocida como "morfometría basada en el voxel" (o voxel-based morphometry), se han encontrado cambios en la densidad de la sustancia blanca en el lóbulo frontal inferior derecho. De todas manees, ellos sugieren que hacen falta más estudios para poder determinar el sitio y naturaleza de la anomalía en estos casos del desarrollo.

Otras formas de escucha musical aberrante
En primer lugar, los autores señalan que un tipo de trastorno exuberante son las  alucinaciones musicales, las cuales, según ellos, han sido reportadas desde un número de perspectivas (como audiología, neurología y psiquiatría) y la perspectiva que se adopte sesgará tanto la descripción como la interpretación del caso.

Un caso especial de alucinaciones musicales es el de las personas con sordera. Específicamente, un factor importante es la sordera adquirida en sujetos con edad media a tardía. Este tipo de alucinaciones es más común en mujeres. Según los autores, las personas con este caso generalmente reportan: 

  • Escuchar tonadas familiares, como canciones o himnos populares. 
  • Que la experiencia musical (durante la alucinación) es por lo general "coherente". 
  • Experimentar voces e instrumentos musicales. 
  • Una experiencia tan vívida que inicialmente sienten que pueden escuchar música en el sitio donde están. Sin embargo, estas alucinaciones por lo general no se enmarcan dentro de un sistema de delirios [es decir, la persona sabe que es una alucinación, no la cree verdadera].

No obstante, hay otros casos en que las alucinaciones musicales están asociadas con un trastorno neurológico. Estos casos, donde un mecanismo neurológico unitario es probablemente el único causante, son raros. Generalmente, las alucinaciones están asociadas con lesiones en el tallo cerebral o en algunos de los hemisferios cerebrales.

Por otra parte, las alucinaciones auditivas musicales en poblaciones psiquiátricas son más raras que las alucinaciones auditivas verbales. El fenómeno ha sido descrito en asociación con depresión, esquizofrenia, trastorno obsesivo-compulsivo y alcoholismo.

Conclusión
De manera brillante, Stewart et al. concluyen que la escucha musical normal implica el análisis de patrones de sonido basado en reglas en sistemas corticales distribuidos que se extienden mucho más allá de las cortezas auditivas. De ahí que muchos trastornos de la escucha musical puedan ser entendidos en términos del procesamiento alterado (tanto deficiente como aberrante) dentro de estos sistemas corticales.

Referencia:
Stewart L, Von Kriegstein K, Warren JD, and Griffiths TD (2006). Music and the brain: disorders of musical listening. Brain, 129; 2533-2553.


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domingo, 29 de junio de 2014

Es como música para...mi cerebro - Parte 2

¡Hola! Aquí les presentamos la continuación de la entrada sobre música y cerebro, basada en el artículo de Stewart et al. de 2006.


Imagen tomada de: www.mariagervilla.com

Un marco para la consideración de trastornos de la escucha musical
Según Stewart et al., puede notarse que los diferentes componentes de la música (tono, melodía, ritmo, timbre y emoción) están basados en diferentes mecanismos psicológicos y sustratos neurales. Este principio es más claramente evidente en el caso del tono y la melodía. Específicamente, la evidencia sugiere un esquema en el cual la percepción del tono y de los patrones simples del tono es soportada por mecanismos en las cortezas auditivas, mientras que el análisis cognitivo de patrones dentro del tono y de los dominios temporales requiere redes más distribuidas que incluyen a la corteza frontal.

Stewart et al. reconocen que aunque no existe una evaluación universal y robusta para todos los pacientes, que tome en cuenta los diversos componentes de la escucha musical y la respuesta emocional, así como la enorme variación en la experiencia musical y el entrenamiento entre sujetos, es posible aproximarse a los trastornos clínicos de manera sistemática, aun si la evaluación está necesariamente limitada a dominios particulares del procesamiento musical.

Déficit adquiridos en la escucha musical

Principios generales
Con base en numerosos estudios analizados por los autores, de casos clínicos clasificados según los síntomas o según la lesión cerebral específica, ellos encuentran que la alteración de la escucha musical en el cerebro lesionado sigue ciertos principios básicos:
  • Es claro que un déficit en la escucha musical surge como consecuencia de una alteración central [cerebral] del procesamiento auditivo.
  • Las lesiones cerebrales que producen déficit en la escucha musical están ampliamente distribuidas, pero preponderantemente en el hemisferio derecho. Por ejemplo, estructuras como la corteza temporal superior (principalmente corteza auditiva no primaria) y otras áreas como la ínsula y el lóbulo frontal son los componentes necesarios de esta red. Los autores, sin embargo, enfatizan que es posible que este principio general se deba a un sesgo en la muestra, ya que los estudios pueden no incluir individuos con daño en el hemisferio izquierdo, quienes con frecuencia quedan con afasia y en quienes es muy difícil -o sencillamente no es una prioridad- evaluar habilidades no lingüísticas.
  • La mayoría de los casos son atribuibles a eventos cerebrovasculares, [entrada relacionada] aunque también a otras patologías, como la degeneración cerebral focal ("amusia progresiva"). Debido a la naturaleza de estas lesiones, los trastornos de la escucha musical se presentan raramente "puros".
  • Un trastorno de la escucha musical puede emerger como un déficit aislado que sigue a la fase de recuperación de una agnosia auditiva más generalizada.
  • Dentro del dominio de la música, es raro que los efectos de las lesiones sean funcionalmente específicos. Sin embargo, es claro que las bases necesarias para el procesamiento de la música sí son separables: se han descrito procesamientos temporal, timbral, mnémico y emocional.
  • Los datos sugieren un esquema general en el cual cualquier sustrato cerebral identificado como crítico para una función musical particular tendrá especificidad relativa, en vez de absoluta, para esa función.

Tono: intervalo
Los déficit en el análisis de los intervalos del tono (detección del cambio en un tono o la discriminación de la dirección del cambio en un tono) son los más fuertemente asociados con lesiones en el giro de Heschl (HG, por sus siglas en inglés) lateral y áreas corticales auditivas no primarias en el planum temporale y la unión parieto-temporal. Aunque la detección de las diferencias en el tono y la discriminación de la dirección del tono son funcionalmente separables, no es frecuente que se reporten de manera separada en estudios que clasifican a los pacientes según los síntomas. Sin embargo, en aquellos en que se ha podido evaluar, la detección de la diferencia en el tono está generalmente asociada con estructuras subcorticales y vías auditivas ascendentes o de la corteza auditiva primaria (CAP) en el HG medial, mientras que la alteración en la discriminación de la dirección del tono está generalmente asociada con el HG lateral. Estos resultados en pacientes son consistentes con el concepto de un "centro del tono" en el HG lateral que emerge de los estudios funcionales en el cerebro musical normal.


Vista esquemática axial del cerebro. De importancia para el procesamiento del tono son el giro de Heschl y el Planum Temporale. Imagen: Creative Commons.

Tono: patrón
Según Stewart et al., los déficit en el análisis de los patrones de tono que comprenden múltiples notas (como las melodías) son comunes en trastornos adquiridos de la escucha musical. Los déficit son más frecuentemente asociados con lesiones en la parte posterior del HG en el planum temporale y en la unión parieto-temporal, y en la parte anterior a HG en el giro temporal superior anterior. La ocurrencia de tal déficit es más común siguiendo lesiones del lado derecho que del lado izquierdo.

Peretz (1990) demostró por primera vez que distintos sitios de daño cerebral puedan afectar diferencialmente el uso de información local y global en las melodías, afirman los autores. Específicamente, Peretz propuso un modelo jerárquico influyente de cooperación entre los hemisferios para el procesamiento del patrón del tono. De acuerdo con este modelo, el hemisferio derecho deriva el contorno del tono (patrón de "subidas" y "bajadas" en una melodía), el cual es a su vez elaborado en el hemisferio izquierdo, quien a su vez rellena la estructura detallada del tono.

Un sustrato crítico para el análisis de la dirección del cambio en el tono está localizado en el HG lateral derecho, sugieren Stewart et al. Específicamente, en estudios que se basan en los síntomas, el análisis del patrón del tono implica áreas temporales derechas más allá del HG, mientras que los estudios basados en la lesión sugieren cooperación entre los hemisferios para procesar aspectos locales y globales de ese patrón.

Tono: estructura tonal
La estructura tonal se refiere a los patrones basados en reglas y determinados por clave. Mientras ambos patrones tonales y atonales del tono muestran estructura global y local, la estructura tonal es específica de la música tonal (es decir, gran parte de la música occidental compuesta antes del siglo XX), explican Stewart et al.

Los déficit en el análisis tonal han sido asociados con daños que implican una red predominantemente derecha de áreas corticales auditivas no primarias, que incluyen el HG lateral, el Planum Temporale, la unión parieto-temporal, la ínsula, la parte anterior del giro temporal superior y el opérculo frontal.

Timbre. Imagen tomada de: www.doslourdes.net
Timbre
La percepción del timbre tiene un número de dimensiones que pueden estar relacionadas con propiedades acústicas diferentes del sonido entrante. Las lesiones que afectan a cualquiera o a todas estas dimensiones podrían, en principio, llevar a un déficit de la percepción del timbre. Según Stewart et al., muchos estudios clínicos incluyen reportes de alteraciones perceptuales en la calidad percibida de la música (frecuentemente descrita como "desagradable", "plana" o "mecánica" en naturaleza) o inhabilidad para reconocer instrumentos musicales, lo cual podría representar defectos específicos en la percepción del timbre.

La evidencia en la literatura clínica sugiere que una red de áreas en el lóbulo temporal superior derecho que se solapa de manera cercana con áreas implicadas en el análisis del patrón del tono, es crítica para la percepción normal del timbre. Los déficit en el timbre han sido observados generalmente en conjunción con déficit en el patrón del tono. Sin embargo, los déficit en el timbre con percepción conservada del patrón del tono también han sido descritos después de accidentes cerebrovasculares del giro temporal superior derecho. Los déficit pueden extenderse a la discriminación del timbre en voces y en sonidos de la naturaleza.

Estructura temporal: intervalo de tiempo, ritmo y métrica
Así como con la percepción del tono, la percepción de la información del tiempo en la música puede ser también analizada jerárquicamente, explican Stewart et al. Por ejemplo, el nivel más bajo de procesamiento temporal que ellos consideran aquí corresponde a la detección de diferencias simples de duración en un tono o la detección de un intervalo de silencio entre dos tonos. Estos elementos básicos de tiempo pueden ser construidos en estructuras más complejas incorporadas en la métrica y el ritmo.

Según Stewart et al., la evidencia proveniente de los estudios basados en síntomas implica predominantemente a las áreas corticales auditivas no primarias del lado derecho posteriores al HG, en la percepción de las diferencias de intervalo de tiempo y áreas bilaterales ampliamente distribuidas más allá del HG en la percepción del ritmo. La evidencia basada en lesiones soporta ampliamente una organización bilateral. Quizás, algunas de estas discrepancias aparentes en la lateralización pueden reflejar efectos del uso de diferentes tareas.

Comparado con el intervalo de tiempo y el ritmo, se han llevado a cabo relativamente pocos estudios de procesamiento en la métrica y, por tanto, la evidencia para un sustrato cerebral crítico permanece inconclusa, explican los autores. Esto es probablemente debido, al menos en parte, a la dificultad de evaluar la métrica de manera confiable, particularmente en sujetos sin un entrenamiento musical formal. En la poca literatura que ha clasificado los trastornos de acuerdo con los síntomas, las alteraciones en la percepción de la métrica han sido asociados con lesiones individuales ampliamente distribuidas en ambos hemisferios cerebrales.

Esquema que muestra el cerebelo y sus partes. Stewart et al. consideran sorprendente el hecho de que ninguno de los estudios basados en lesiones que ellos revisaron hubieran implicado al cerebelo en trastornos del ritmo, ya que tanto estudios de neuroimagen funcional así como el trabajo en pacientes con lesiones del cerebelo han sugerido la intervención de esta estructura en el procesamiento temporal. Imagen tomada de: www.youbioit.com


Memoria: material familiar y nuevo
Según los autores, una serie de estudios ha descrito alteraciones en el reconocimiento de tonos familiares. En todos esos casos los problemas de reconocimiento han estado acompañados de una percepción alterada del patrón del tono. Sin embargo, ellos aclaran que la percepción y el reconocimiento algunas veces pueden estar disociados; es decir, los pacientes pueden tener percepción intacta, pero reconocimiento alterado o viceversa. Stewart et al. explican de manera muy elegante que la presencia de la percepción intacta con el reconocimiento alterado también ocurre en trastornos visuales, donde tal disociación ha sido denominada agnosia "asociativa" (en oposición a aperceptiva). Por analogía con los modelos para la visión, la amusia aperceptiva podría surgir de la percepción anormal del material musical entrante, mientras que la amusia asociativa podría surgir de la asociación anormal de la música percibida normalmente con representaciones almacenadas previamente.

Los déficit en la percepcion y el reconocimiento de tonos familiares puede ocurrir con daño en cualquier hemisferio cerebral que implique al giro temporal superior anterior y a la ínsula.

Emoción
Según Stewart et al., una pérdida del placer en la escucha musical es una queja constante en los trastornos clínicos de la escucha musical. Aunque pocos estudios clínicos han evaluado específicamente la "emoción musical", la asociación más consistente de respuesta emocional alterada a la música a lo largo de los estudios es el daño que implica al lóbulo temporal posterior derecho y a la ínsula.

Emoción musical.
Imagen tomada de:
discografiatodoonline.blogspot.com
Finalmente, los autores recuerdan que es importante considerar que puede haber una jerarquía de respuestas emocionales, análoga a aquellas identificadas para el tono y la información temporal: la percepción de sonidos como consonantes o disonantes es universal en la cultura occidental, mientras que el fenómeno asociativo, específico al sujeto, de "escalofríos" o "piel de gallina" al escuchar música, puede ser considerado como un aspecto de la emoción que es contexto-dependiente.



Todavía continúa...


jueves, 12 de junio de 2014

Es como música para…mi cerebro - Parte 1

¿Qué tanto sabes de música y cerebro? No te preocupes si no sabes mucho. Ambas cosas son totalmente complejas. Será por eso que "se pertenecen" entre sí en cierta manera, ya que no puede existir la una sin el otro y...quizás también, el uno sin la otra. La música es, pues, otro interesante objeto de estudio de la neurociencia. Precisamente, en 2006 un grupo de investigadores de Londres, conformado por Lauren Stewart, Katharina von Kriegstein, Jason D. Warren y Timothy D. Griffiths, publicaron en la revista Brain una importante revisión acerca de la música y el cerebro, tanto en el contexto normal, como en el patológico. Veamos la primera parte (cerebro musical "normal").

Introducción
En su artículo, Stewart et al. describen algunos de los avances más recientes en el entendimiento de la escucha musical normal, lo cual a su vez  permite un mejor entendimiento de los trastornos asociados a la música. 

Los autores aclaran que ellos usan el término "escucha musical" aquí, para referirse no sólo a la percepción de la música, sino también a lo que podría denominarse "cognición musical", es decir, al ordenamiento de información musical (incompleta) de acuerdo con estructuras basadas en reglas y reconocimiento musical. Adicionalmente, otro aspecto importante de la escucha musical es la activación de una respuesta emocional.

Con el objetivo de entender los componentes de la escucha musical normal, muchos investigadores se han enfocado en los sustratos cerebrales definidos a través de cambios en la respuesta hemodinámica a la tasa media de disparo sináptico (PET y fMRI [técnicas de mapeo cerebral]) o por los efectos de potenciales post-sinápticos sumados en las dendritas (EEG y MEG).

Vía auditiva y cortezas auditivas
La música, como cualquier otro sonido -explican los autores-, es procesada en la vía auditiva ascendente a la corteza auditiva. Dicho procesamiento incluye el análisis activo de la estructura espectral y temporal del estímulo en vez del simple relevo pasivo de información. Stewart et al. explican que la corteza auditiva primaria (CAP), definida citoarquitectónicamente, está localizada en la parte medial del giro de Heschl (HG, por sus siglas en inglés) extendiéndose antero-lateralmente. Lateral a la CAP, en el HG, están ubicadas las áreas corticales auditivas secundarias. Detrás del HG yace el planum temporale (PT), el cual puede ser descrito como un área de asociación auditiva, ya que está relacionado con el procesamiento de estímulos tanto auditivos como de otras modalidades sensoriales.


Ilustración de la corteza auditiva y la vía auditiva.
Imagen tomada de: wiki.bethanycrane.com 

Tono
Stewart et al. afirman que un punto crítico acerca del tono es que es un percepto y no un atributo físico del estímulo de sonido. Los estudios en los que se ha variado la intensidad del tono percibido, a través de la variación de la estructura temporal fina del sonido, han mostrado respuestas prominentes que reflejan actividad en la corteza secundaria (en el HG lateral) y no en la corteza primaria. Tales hallazgos sugieren la posibilidad de un "centro para el tono" en el HG lateral.

Stewart et al. nos explican que en música el tono es usado para construir melodías (patrones de tono en el tiempo), acordes (presentación simultánea de más de un tono) y armonías (presentación simultánea de más de una melodía). 


"La armonía modifica la expresión de la melodía". Tomado de: fergilb.wordpress.com

La activación cerebral bilateral durante el análisis de secuencias de tono ocurre en los lóbulos temporal superior anterior y posterior con un grado de lateralización derecha. En estos experimentos -generalmente de escucha pasiva- no se demuestra ninguna diferencia entre secuencias de tonos aleatorios y melodías tonales.

Según los autores, diversos estudios sugieren que la percepción del tono y de secuencias simples de tono implican redes que incluyen a las cortezas auditivas y las áreas adyacentes en los lóbulos temporales superiores. Añaden que estos rasgos perceptuales de la música son compartidos con otros sonidos, tales como el habla, y que hay un solapamiento considerable en la activación de áreas del lóbulo temporal producido por el habla y la música (Price et al., 2005). Contrario al análisis perceptual, el análisis activo basado en reglas de estructuras tonales simultáneas y secuenciales (armonía y melodía) que dependen de la exposición, requiere un procesamiento mucho más distribuido que también involucra a los lóbulos frontales.

Timbre
El timbre es una propiedad perceptual que permite distinguir entre diferentes instrumentos. Según los autores, se ha mostrado que el timbre tiene una cantidad de dimensiones que pueden estar asociadas con diferentes propiedades físicas del estímulo, relacionadas con aspectos de la estructura espectral o temporal. Los autores puntualizan que los estudios que se han enfocado en el análisis de la dimensión espectral del timbre han mostrado que los lóbulos temporales superiores posteriores están implicados, así como también la actividad lateralizada (hacia la derecha) del surco temporal superior. Así mismo, el análisis de la voz -el instrumento musical prototípico- también se ha asociado con actividad en el surco temporal superior derecho.

Estructura temporal
El ritmo y el compás hacen parte de la organización temporal de la música. Según Stewart et al., los sustratos cerebrales de estos dos aspectos han sido investigados menos profundamente que aquellos que subyacen la percepción del tono. Algunas de estas investigaciones han usado patrones simples de golpes sin un contexto musical particular. Los estudios que han mostrado activación en estructuras motoras sugieren la posibilidad de una teoría motora de la percepción del ritmo, paralela a la teoría motora de la percepción del habla (Liberman & Mattingly, 1985) en la cual nuestra percepción del ritmo puede depender de los mecanismos motores requeridos para su producción.

Emoción
Los autores afirman que aunque los estudios en el cerebro normal han considerado diferentes aspectos de la música, puede argumentarse, de manera razonable, que la experiencia de la escucha musical es una propiedad emergente que es mayor que la suma de sus partes. 

Algunas personas manifiestan experimentar "escalofríos" al escuchar ciertas piezas musicales. Esta experiencia es una respuesta fisiológica involuntaria intensa, generada por la respuesta emocional a la música. 

Uno de los estudios que se ha interesado por la respuesta emocional en relación con la música, pudo mostrar activación en áreas previamente implicadas en otras actividades intensamente placenteras (como el striatum ventral, la amígdala y la corteza orbitofrontal) y no en áreas del lóbulo temporal superior durante el análisis de la melodía de sonidos que producían "escalofríos", en comparación con los que no.

Especialización del cerebro musical
Un problema en la evaluación de trastornos musicales es la dificultad en definir qué es un "cerebro musical normal". Según Stewart et al., numerosos estudios de neuroimagen han demostrado diferencias estructurales en los cerebros de músicos, en áreas auditivas, motoras, somatosensoriales, parietales superiores, del cuerpo calloso y cerebelares. Incluso, añaden los autores, algunos estudios longitudinales han demostrado reorganización cerebral funcional aun después de cortos períodos de entrenamiento musical; pero el grado en el cual estos cambios perduran después del entrenamiento es aún desconocido.

Por supuesto, para la interpretación de los hallazgos correspondientes a diferencias estructurales y funcionales en personas con estas habilidades musicales, es crítica la pregunta de si tales diferencias son el resultado del entrenamiento musical o si, en cambio, pueden contribuir a la decisión de un individuo de aprender música o de persistir aprendiendo música cuando otros renuncian. De manera interesante, Stewart et al. sugieren que en soporte parcial del argumento de que estas diferencias surgen del desarrollo de la habilidad está la demostración de que el grado de diferencia estructural con frecuencia correlaciona con la edad de inicio del entrenamiento musical o con la intensidad de la práctica.

Continuará...

viernes, 21 de marzo de 2014

El antes de la enfermedad de Alzheimer

¿Cómo se "forma" la enfermedad de Alzheimer? ¿Qué sucede en el cerebro antes de que lleguemos a notar siquiera el primer problema de memoria? ¿Es esto algo que se da en un par de años o más bien en el curso de décadas? Estas y otras preguntas interesantes se las hizo un grupo de investigadores, quienes en 2012 publicaron un importante estudio acerca de los cambios clínicos y de biomarcadores en la enfermedad de Alzheimer "genética". Este tipo de Alzheimer representa aproximadamente el 1% de todos los casos de Alzheimer, pero es muy útil e interesante estudiarlo porque permite rastrear con mayor exactitud lo que ocurre años antes de que siquiera se asome el primer síntoma de la demencia. Los investigadores Randall J. Bateman, Chengjie Xiong, Tammie L.S. Benzinger, Anne M. Fagan, Alison Goate, Nick C. Fox y otros, publicaron datos importantes sobre "el antes" del Alzheimer heredado. Veamos qué encontraron estos investigadores.

Ilustración del Beta-Amiloide (Aβ), péptido asociado con la Enfermedad de Alzheimer. Tomado de: www.wikimedia.org (Amyloid plaque formation).

Introducción
Bateman et al. comienzan su artículo explicando que la enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia. La presentación clínica típica se caracteriza por la pérdida progresiva de memoria y funciones cognitivas, dando paso finalmente a la pérdida de la independencia del paciente y causando un gran costo para él y su familia. Se cree que la EA comienza décadas antes de que se manifiesten los primeros síntomas.

Con base en la "hipótesis del amiloide", el beta-amiloide (Aβ) es el blanco modificador más común de esta enfermedad, explican los autores. Sin embargo, el orden y el tiempo de la amiloidosis y otros procesos de la EA que ocasionan la demencia clínica no se entienden muy bien. 

Según Bateman et al., es probable que la EA autosómica dominante y la forma más común, la EA de inicio tardío, tengan rasgos fisiopatológicos similares. Aunque la EA autosómica dominante explica una proporción relativamente pequeña (aprox. 1%) de los casos de EA, evidencia creciente sugiere que se solapa con la EA esporádica.

En el caso de la EA autosómica dominante se han identificado mutaciones en cualquiera de tres genes (APP, PSEN1 y PSEN2), las cuales causan alteraciones en el procesamiento del beta-amiloide (Aβ) y dan paso a la EA. Adicionalmente, la edad de inicio de los síntomas en la EA autosómica dominante es similar entre generaciones y se afecta principalmente por el tipo de mutación y los antecedentes genéticos familiares.

Objetivo
Los investigadores compararon un amplio rango de marcadores fisiopatológicos entre portadores y no portadores de alguna mutación en función de la edad parental al inicio de los síntomas, con el fin de evaluar la cascada de eventos que dan origen a la demencia. Para tal fin, Bateman et al. compararon medidas clínicas, cognitivas, de imágenes y bioquímicas entre portadores y no portadores (de mutación genética en uno de los tres genes mencionados) en la primera gran cohorte internacional de familias con EA autosómica dominante (DIAN).

Método
Cada participante era miembro de una familia con una mutación conocida para EA autosómica dominante. En total, 128 participantes participaron en el estudio y tuvieron datos completos desde el inicio. A los participantes se les realizaron:
  • Evaluaciones clínicas: Del cambio cognitivo, con el uso de la Escala Clínica de Clasificación de la Demencia (CDR por sus siglas en inglés), con CDR de 0 indicando función cognitiva normal, CDR de 0,5 deterioro muy leve y CDR de 1 indicando deterioro leve.
  • Pruebas neuropsicológicas: A los participantes se les realizó una evaluación neuropsicológica amplia, pero los autores sólo reportan los resultados de dos tests: el Mini-Mental State Examination (MMSE; o examen del estado mental, una medida de función cognitiva global con puntajes entre 0 -deterioro severo- y 30 -ningún deterioro) y la Historia A del subtest de Memoria Lógica de la Escala de Memoria de Wechsler-Revisada (una medida de memoria episódica, en la cual los participantes tienen que recordar todos los detalles que puedan a partir de una corta historia que contiene 25 elementos de información después de que es leída por el examinador en voz alta y nuevamente después de 30 minutos, con puntajes que van de 0 -no recuerdo- a 25 -recuerdo competo-).
  • Imágenes cerebrales: Se realizaron imágenes por resonancia magnética volumétrica (MRI) con el uso de escáneres de 3 tesla. Adicionalmente, se obtuvieron imágenes usando tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) con el uso de fluorodesoxiglucosa (FDG) y componente B de Pittsburgh (PIB) (FDG-PET y PIB-PET, respectivamente) y se corregistraron con las imágenes de resonancia magnética por región de interés. Un valor incrementado de PIB indica la unión incrementada a amiloide fibrilar y un FDG disminuido indica metabolismo disminuido.
  • Análisis bioquímicos: Se recolectaron líquido cefalorraquídeo y sangre de los participantes en ayunas, a través de la realización de una punción lumbar y una venopunción, respectivamente. En estas muestras se midieron las concentraciones de Aβ₁-₄₂, tau total y tau fosforilado en LCR. En plasma se midieron los niveles de los tipos de Aβ.

Análisis de los datos
Los años estimados desde el inicio esperado de síntomas fueron calculados así: edad del participante al momento de la evaluación del estudio menos edad del padre al inicio de los síntomas (determinada a través de una entrevista semiestructurada). Las medidas clínicas, cognitivas, imaginológicas y bioquímicas fueron comparadas entre portadores y no portadores en función de los años estimados para el inicio esperado de los síntomas clínicos.

Resultados
De los participantes asintomáticos, aproximadamente el 50% eran portadores (40 familias tenían la mutación en PSEN1, 3 en PSEN2 y 8 en APP). La edad media (±DE, desviación estándar) de inicio de síntomas en los padres de los participantes fue de 45.7 ± 6.8 años.

Hallazgos clínicos y neuropsicométricos: Bateman et al. encontraron diferencias significativas en los puntajes totales de CDR entre portadores y no portadores 5 años antes del inicio esperado de síntomas. Asimismo, estos investigadores encontraron diferencias significativas en los puntajes del MMSE entre portadores y no portadores en las mediciones realizadas 5 años antes del inicio esperado de síntomas. Finalmente, Bateman et al. también encontraron una alteración cognitiva significativa en portadores, en comparación con no portadores, en la porción de recuerdo diferido del test de Memoria Lógica, 10 años antes del inicio esperado de síntomas.

Atrofia cerebral: Las medidas estructurales de las imágenes por resonancia magnética del volumen hipocampal fueron comparadas entre portadores y no portadores con el uso de una hipótesis a priori de una atrofia mayor en portadores. Precisamente, Bateman et al. encontraron una atrofia incrementada de los hipocampos bilaterales en portadores de la mutación, 15 años antes del inicio esperado de los síntomas.

Metabolismo cerebral de glucosa: Las medidas de uso de glucosa cerebral FDG-PET en el precuneus fueron comparadas con el uso de una hipótesis a priori de metabolismo disminuido en portadores para determinar los defectos metabólicos regionales. Bateman et al. explican que la región del precuneus se escogió para un análisis de deposición de amiloide debido a que es conocida por ser un área de deposición temprana (de amiloide) tanto en la EA esporádica como en la EA autosómica dominante. Estos investigadores encontraron una disminución significativa en el metabolismo cerebral en el precuneus en portadores, 10 años antes del inicio esperado de síntomas.

Deposición de Aβ: Las medidas PIB-PET de deposición de Aβ fibrilar en el precuneus fueron comparadas con el uso de una hipótesis a priori de cantidades regionales incrementadas de deposición de amiloide en portadores. Bateman et al. no detectaron deposición de amiloide en no portadores. En comparación con los no portadores, los portadores tuvieron deposición significativa de amiloide en el precuneus 15 años antes del inicio esperado de síntomas.

Medidas bioquímicas: En portadores de la mutación, los niveles de tau en el líquido cefalorraquídeo (LCR) estuvieron incrementados 15 años antes del inicio esperado de síntomas. Las concentraciones de Aβ₄₂ en el LCR disminuyeron en función de años estimados desde el inicio esperado de síntomas. Esta disminución del Aβ₄₂ y el incremento de tau en el LCR fueron similares en magnitud a aquellos típicamente observados en la EA esporádica de inicio tardío. Los niveles de Aβ₄₂ en plasma estuvieron elevados en los portadores en comparación con los no portadores.

Modelo global
Según Bateman et al.: 
--> Comenzando 25 años antes del inicio esperado de los síntomas, las concentraciones (de Aβ₄₂) en el LCR en portadores parecieron disminuir, en comparación con aquellas en no portadores [línea amarilla en la figura].
--> La deposición de Aβ medida por PIB-PET se detectó al menos 15 años antes del inicio esperado de síntomas [línea naranja en la figura].
--> Los incrementos en los niveles de tau en el LCR [línea verde en la figura] y en la atrofia cerebral [línea azul] fueron detectados aproximadamente 15 años antes del inicio de síntomas,
--> Seguidos por un hipometabolismo cerebral [línea morada en la figura] y una memoria episódica alterada aproximadamente 10 años antes del inicio esperado de síntomas y,
--> Una alteración cognitiva global que comienza 5 años antes del inicio esperado de síntomas [línea negra en la figura].

Figura que muestra el modelo global de Bateman et al. El eje Y ilustra la diferencia estandarizada entre portadores y no portadores y el eje X el número estimado de años desde el inicio esperado de síntomas. Cada una de las línea de colores ilustra cada uno de las mediciones realizadas sobre los participantes. Ver texto anterior para mayor claridad. Imagen tomada de: blogs.nejm.org.


Discusión
Según los investigadores, y de acuerdo con sus resultados, los cambios de la EA comienzan en el cerebro al menos dos décadas antes del inicio estimado de los síntomas clínicos. Específicamente, el orden y magnitud de los cambios indican que las mutaciones genéticas causan Aβ₄₂ incrementado, lo cual se sigue de amiloidosis cerebral, taupatía, atrofia cerebral y metabolismo disminuido de glucosa. Después de estos cambios biológicos se puede detectar la alteración cognitiva, la cual culmina en la alteración clínica y, finalmente, demencia. Según Bateman et al., sus hallazgos sugieren que el diagnóstico de demencia clínica se hace tarde en el curso de la cascada biológica de la EA autosómica dominante.

Bateman et al. explican que sus hallazgos sugieren que una vez iniciados, los procesos de la EA son probablemente independientes de la edad absoluta y, más bien, dependientes del inicio de procesos tales como el despegamiento del Aβ y de otros factores moduladores. Adicionalmente, los autores indican que sus resultados apoyan la hipótesis de una cascada fisiopatológica y sugieren la posibilidad de una fisiopatología común entre la EA autosómica dominante y la mucho más común forma "esporádica".

Los autores señalan que aunque una fortaleza de su estudio es que muestra los cambios relativos en los procesos de EA que ocurren en un período de cuatro décadas, las interpretaciones de sus resultados no son certeras, puesto que sus análisis están basados en información transversal, lo cual no representa cambios individuales longitudinales.

Conclusión
Bateman et al. concluyen que sus hallazgos indican que el proceso de la EA comienza más de 20 años antes del inicio clínico de la demencia.

Bateman, R.J., Xiong, C., Benzinger, T.L.S., Fagan, A.M., Goate, A., Fox, N.C., et al. (2012). Clinical and Biomarker Changes in Dominantly Inherited Alzheimer's Disease. The New England Journal of Medicine, 367; 9. pp. 795-804.


Comentario
Bien, este fue nuestro artículo de hoy. ¡Quién se iba a imaginar todo lo que podía estar ocurriendo silenciosamente antes de que la frase "enfermedad de Alzheimer" entrara en escena! Así nos sorprende este artículo: contándonos que esta enfermedad -al menos en la variante "genética" y muy probablemente también en la "esporádica"- se empieza a gestar dos décadas antes de que se sospeche algún problema serio asociado con demencia. Y eso, aun sin tener en cuenta que pueden haber otros procesos relacionados con la enfermedad, hasta ahora desconocidos, que también se estén presentando mucho antes del inicio de los síntomas clínicos.

De manera pulida los investigadores presentan una serie de exámenes que pueden realizarse en ensayos clínicos [estudios para probar tratamientos farmacológicos o no farmacológicos en pacientes] con el fin de tener más herramientas para determinar con más exactitud quiénes desarrollarán la enfermedad y quiénes no. Dos de los exámenes que más temprano diferenciaron entre portadores y no portadores fueron el del líquido cefalorraquídeo (con una disminución gradual del Aβ₄₂ en portadores) y el de la tomografía por emisión de positrones (con un aumento del Aβ en portadores, medido con el PIB-PET), respectivamente con 25 y 15 años de anterioridad probable (pues recordemos que el número de años fue un estimado, teniendo en cuenta la edad de inicio de síntomas en los padres de los pacientes).

Finalmente, tal como los autores del artículo también lo señalan, es importante interpretar cuidadosamente los hallazgos, ya que estos datos se obtuvieron de manera transversal (es decir, en un momento específico del tiempo en distintos sujetos) y no de manera longitudinal (es decir, en distintos momentos del tiempo en un mismo sujeto). Por lo tanto, los hallazgos del presente estudio no implican directamente que en todos los sujetos la fisiopatología de la enfermedad se dé en ese estricto orden.


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