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viernes, 21 de marzo de 2014

El antes de la enfermedad de Alzheimer

¿Cómo se "forma" la enfermedad de Alzheimer? ¿Qué sucede en el cerebro antes de que lleguemos a notar siquiera el primer problema de memoria? ¿Es esto algo que se da en un par de años o más bien en el curso de décadas? Estas y otras preguntas interesantes se las hizo un grupo de investigadores, quienes en 2012 publicaron un importante estudio acerca de los cambios clínicos y de biomarcadores en la enfermedad de Alzheimer "genética". Este tipo de Alzheimer representa aproximadamente el 1% de todos los casos de Alzheimer, pero es muy útil e interesante estudiarlo porque permite rastrear con mayor exactitud lo que ocurre años antes de que siquiera se asome el primer síntoma de la demencia. Los investigadores Randall J. Bateman, Chengjie Xiong, Tammie L.S. Benzinger, Anne M. Fagan, Alison Goate, Nick C. Fox y otros, publicaron datos importantes sobre "el antes" del Alzheimer heredado. Veamos qué encontraron estos investigadores.

Ilustración del Beta-Amiloide (Aβ), péptido asociado con la Enfermedad de Alzheimer. Tomado de: www.wikimedia.org (Amyloid plaque formation).

Introducción
Bateman et al. comienzan su artículo explicando que la enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia. La presentación clínica típica se caracteriza por la pérdida progresiva de memoria y funciones cognitivas, dando paso finalmente a la pérdida de la independencia del paciente y causando un gran costo para él y su familia. Se cree que la EA comienza décadas antes de que se manifiesten los primeros síntomas.

Con base en la "hipótesis del amiloide", el beta-amiloide (Aβ) es el blanco modificador más común de esta enfermedad, explican los autores. Sin embargo, el orden y el tiempo de la amiloidosis y otros procesos de la EA que ocasionan la demencia clínica no se entienden muy bien. 

Según Bateman et al., es probable que la EA autosómica dominante y la forma más común, la EA de inicio tardío, tengan rasgos fisiopatológicos similares. Aunque la EA autosómica dominante explica una proporción relativamente pequeña (aprox. 1%) de los casos de EA, evidencia creciente sugiere que se solapa con la EA esporádica.

En el caso de la EA autosómica dominante se han identificado mutaciones en cualquiera de tres genes (APP, PSEN1 y PSEN2), las cuales causan alteraciones en el procesamiento del beta-amiloide (Aβ) y dan paso a la EA. Adicionalmente, la edad de inicio de los síntomas en la EA autosómica dominante es similar entre generaciones y se afecta principalmente por el tipo de mutación y los antecedentes genéticos familiares.

Objetivo
Los investigadores compararon un amplio rango de marcadores fisiopatológicos entre portadores y no portadores de alguna mutación en función de la edad parental al inicio de los síntomas, con el fin de evaluar la cascada de eventos que dan origen a la demencia. Para tal fin, Bateman et al. compararon medidas clínicas, cognitivas, de imágenes y bioquímicas entre portadores y no portadores (de mutación genética en uno de los tres genes mencionados) en la primera gran cohorte internacional de familias con EA autosómica dominante (DIAN).

Método
Cada participante era miembro de una familia con una mutación conocida para EA autosómica dominante. En total, 128 participantes participaron en el estudio y tuvieron datos completos desde el inicio. A los participantes se les realizaron:
  • Evaluaciones clínicas: Del cambio cognitivo, con el uso de la Escala Clínica de Clasificación de la Demencia (CDR por sus siglas en inglés), con CDR de 0 indicando función cognitiva normal, CDR de 0,5 deterioro muy leve y CDR de 1 indicando deterioro leve.
  • Pruebas neuropsicológicas: A los participantes se les realizó una evaluación neuropsicológica amplia, pero los autores sólo reportan los resultados de dos tests: el Mini-Mental State Examination (MMSE; o examen del estado mental, una medida de función cognitiva global con puntajes entre 0 -deterioro severo- y 30 -ningún deterioro) y la Historia A del subtest de Memoria Lógica de la Escala de Memoria de Wechsler-Revisada (una medida de memoria episódica, en la cual los participantes tienen que recordar todos los detalles que puedan a partir de una corta historia que contiene 25 elementos de información después de que es leída por el examinador en voz alta y nuevamente después de 30 minutos, con puntajes que van de 0 -no recuerdo- a 25 -recuerdo competo-).
  • Imágenes cerebrales: Se realizaron imágenes por resonancia magnética volumétrica (MRI) con el uso de escáneres de 3 tesla. Adicionalmente, se obtuvieron imágenes usando tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) con el uso de fluorodesoxiglucosa (FDG) y componente B de Pittsburgh (PIB) (FDG-PET y PIB-PET, respectivamente) y se corregistraron con las imágenes de resonancia magnética por región de interés. Un valor incrementado de PIB indica la unión incrementada a amiloide fibrilar y un FDG disminuido indica metabolismo disminuido.
  • Análisis bioquímicos: Se recolectaron líquido cefalorraquídeo y sangre de los participantes en ayunas, a través de la realización de una punción lumbar y una venopunción, respectivamente. En estas muestras se midieron las concentraciones de Aβ₁-₄₂, tau total y tau fosforilado en LCR. En plasma se midieron los niveles de los tipos de Aβ.

Análisis de los datos
Los años estimados desde el inicio esperado de síntomas fueron calculados así: edad del participante al momento de la evaluación del estudio menos edad del padre al inicio de los síntomas (determinada a través de una entrevista semiestructurada). Las medidas clínicas, cognitivas, imaginológicas y bioquímicas fueron comparadas entre portadores y no portadores en función de los años estimados para el inicio esperado de los síntomas clínicos.

Resultados
De los participantes asintomáticos, aproximadamente el 50% eran portadores (40 familias tenían la mutación en PSEN1, 3 en PSEN2 y 8 en APP). La edad media (±DE, desviación estándar) de inicio de síntomas en los padres de los participantes fue de 45.7 ± 6.8 años.

Hallazgos clínicos y neuropsicométricos: Bateman et al. encontraron diferencias significativas en los puntajes totales de CDR entre portadores y no portadores 5 años antes del inicio esperado de síntomas. Asimismo, estos investigadores encontraron diferencias significativas en los puntajes del MMSE entre portadores y no portadores en las mediciones realizadas 5 años antes del inicio esperado de síntomas. Finalmente, Bateman et al. también encontraron una alteración cognitiva significativa en portadores, en comparación con no portadores, en la porción de recuerdo diferido del test de Memoria Lógica, 10 años antes del inicio esperado de síntomas.

Atrofia cerebral: Las medidas estructurales de las imágenes por resonancia magnética del volumen hipocampal fueron comparadas entre portadores y no portadores con el uso de una hipótesis a priori de una atrofia mayor en portadores. Precisamente, Bateman et al. encontraron una atrofia incrementada de los hipocampos bilaterales en portadores de la mutación, 15 años antes del inicio esperado de los síntomas.

Metabolismo cerebral de glucosa: Las medidas de uso de glucosa cerebral FDG-PET en el precuneus fueron comparadas con el uso de una hipótesis a priori de metabolismo disminuido en portadores para determinar los defectos metabólicos regionales. Bateman et al. explican que la región del precuneus se escogió para un análisis de deposición de amiloide debido a que es conocida por ser un área de deposición temprana (de amiloide) tanto en la EA esporádica como en la EA autosómica dominante. Estos investigadores encontraron una disminución significativa en el metabolismo cerebral en el precuneus en portadores, 10 años antes del inicio esperado de síntomas.

Deposición de Aβ: Las medidas PIB-PET de deposición de Aβ fibrilar en el precuneus fueron comparadas con el uso de una hipótesis a priori de cantidades regionales incrementadas de deposición de amiloide en portadores. Bateman et al. no detectaron deposición de amiloide en no portadores. En comparación con los no portadores, los portadores tuvieron deposición significativa de amiloide en el precuneus 15 años antes del inicio esperado de síntomas.

Medidas bioquímicas: En portadores de la mutación, los niveles de tau en el líquido cefalorraquídeo (LCR) estuvieron incrementados 15 años antes del inicio esperado de síntomas. Las concentraciones de Aβ₄₂ en el LCR disminuyeron en función de años estimados desde el inicio esperado de síntomas. Esta disminución del Aβ₄₂ y el incremento de tau en el LCR fueron similares en magnitud a aquellos típicamente observados en la EA esporádica de inicio tardío. Los niveles de Aβ₄₂ en plasma estuvieron elevados en los portadores en comparación con los no portadores.

Modelo global
Según Bateman et al.: 
--> Comenzando 25 años antes del inicio esperado de los síntomas, las concentraciones (de Aβ₄₂) en el LCR en portadores parecieron disminuir, en comparación con aquellas en no portadores [línea amarilla en la figura].
--> La deposición de Aβ medida por PIB-PET se detectó al menos 15 años antes del inicio esperado de síntomas [línea naranja en la figura].
--> Los incrementos en los niveles de tau en el LCR [línea verde en la figura] y en la atrofia cerebral [línea azul] fueron detectados aproximadamente 15 años antes del inicio de síntomas,
--> Seguidos por un hipometabolismo cerebral [línea morada en la figura] y una memoria episódica alterada aproximadamente 10 años antes del inicio esperado de síntomas y,
--> Una alteración cognitiva global que comienza 5 años antes del inicio esperado de síntomas [línea negra en la figura].

Figura que muestra el modelo global de Bateman et al. El eje Y ilustra la diferencia estandarizada entre portadores y no portadores y el eje X el número estimado de años desde el inicio esperado de síntomas. Cada una de las línea de colores ilustra cada uno de las mediciones realizadas sobre los participantes. Ver texto anterior para mayor claridad. Imagen tomada de: blogs.nejm.org.


Discusión
Según los investigadores, y de acuerdo con sus resultados, los cambios de la EA comienzan en el cerebro al menos dos décadas antes del inicio estimado de los síntomas clínicos. Específicamente, el orden y magnitud de los cambios indican que las mutaciones genéticas causan Aβ₄₂ incrementado, lo cual se sigue de amiloidosis cerebral, taupatía, atrofia cerebral y metabolismo disminuido de glucosa. Después de estos cambios biológicos se puede detectar la alteración cognitiva, la cual culmina en la alteración clínica y, finalmente, demencia. Según Bateman et al., sus hallazgos sugieren que el diagnóstico de demencia clínica se hace tarde en el curso de la cascada biológica de la EA autosómica dominante.

Bateman et al. explican que sus hallazgos sugieren que una vez iniciados, los procesos de la EA son probablemente independientes de la edad absoluta y, más bien, dependientes del inicio de procesos tales como el despegamiento del Aβ y de otros factores moduladores. Adicionalmente, los autores indican que sus resultados apoyan la hipótesis de una cascada fisiopatológica y sugieren la posibilidad de una fisiopatología común entre la EA autosómica dominante y la mucho más común forma "esporádica".

Los autores señalan que aunque una fortaleza de su estudio es que muestra los cambios relativos en los procesos de EA que ocurren en un período de cuatro décadas, las interpretaciones de sus resultados no son certeras, puesto que sus análisis están basados en información transversal, lo cual no representa cambios individuales longitudinales.

Conclusión
Bateman et al. concluyen que sus hallazgos indican que el proceso de la EA comienza más de 20 años antes del inicio clínico de la demencia.

Bateman, R.J., Xiong, C., Benzinger, T.L.S., Fagan, A.M., Goate, A., Fox, N.C., et al. (2012). Clinical and Biomarker Changes in Dominantly Inherited Alzheimer's Disease. The New England Journal of Medicine, 367; 9. pp. 795-804.


Comentario
Bien, este fue nuestro artículo de hoy. ¡Quién se iba a imaginar todo lo que podía estar ocurriendo silenciosamente antes de que la frase "enfermedad de Alzheimer" entrara en escena! Así nos sorprende este artículo: contándonos que esta enfermedad -al menos en la variante "genética" y muy probablemente también en la "esporádica"- se empieza a gestar dos décadas antes de que se sospeche algún problema serio asociado con demencia. Y eso, aun sin tener en cuenta que pueden haber otros procesos relacionados con la enfermedad, hasta ahora desconocidos, que también se estén presentando mucho antes del inicio de los síntomas clínicos.

De manera pulida los investigadores presentan una serie de exámenes que pueden realizarse en ensayos clínicos [estudios para probar tratamientos farmacológicos o no farmacológicos en pacientes] con el fin de tener más herramientas para determinar con más exactitud quiénes desarrollarán la enfermedad y quiénes no. Dos de los exámenes que más temprano diferenciaron entre portadores y no portadores fueron el del líquido cefalorraquídeo (con una disminución gradual del Aβ₄₂ en portadores) y el de la tomografía por emisión de positrones (con un aumento del Aβ en portadores, medido con el PIB-PET), respectivamente con 25 y 15 años de anterioridad probable (pues recordemos que el número de años fue un estimado, teniendo en cuenta la edad de inicio de síntomas en los padres de los pacientes).

Finalmente, tal como los autores del artículo también lo señalan, es importante interpretar cuidadosamente los hallazgos, ya que estos datos se obtuvieron de manera transversal (es decir, en un momento específico del tiempo en distintos sujetos) y no de manera longitudinal (es decir, en distintos momentos del tiempo en un mismo sujeto). Por lo tanto, los hallazgos del presente estudio no implican directamente que en todos los sujetos la fisiopatología de la enfermedad se dé en ese estricto orden.


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