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jueves, 22 de agosto de 2013

El alcance parietal del Alzheimer

Las estructuras mediales del lóbulo temporal han recibido por mucho tiempo toda la atención con respecto a la enfermedad de Alzheimer. El compromiso de tales áreas en la enfermedad se evidencia en los primeros síntomas, como la pérdida de memoria. Sin embargo, mucho antes de que estos síntomas de hecho se presenten, es posible que ya estén ocurriendo cambios en el cerebro. Uno de estos cambios implica a la sustancia blanca y a las regiones parietales. ¿Cómo? ¿Por qué? Veamos a continuación el modelo que proponen Heidi Jacobs, Martin van Boxtel, Jelle Jolles, Frans Verhey y Harry Uylings, quienes en 2012 publicaron una revisión acerca del papel del lóbulo parietal en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Más que explicar por qué se da la enfermedad, estos investigadores intentan explicar cómo consideran ellos que inicia, basándose en la evidencia. Veamos.

Introducción
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia. Se caracteriza por un declive insidioso en la memoria, el lenguaje, la percepción visuoespacial, las habilidades aritméticas y por síntomas de disfunción ejecutiva/comportamental o psiquiátricos.

Jacobs et al. explican que la hipótesis prevalente acerca de la EA, la hipótesis de la cascada amiloidea, explica que la acumulación de placas amiloideas extracelulares -centrales en la patología de la EA- y de ovillos neurofibrilares intracelulares (patología tau) originan una pérdida neuronal regional, lo cual a su vez da paso a atrofia cortical, dando lugar, finalmente, a un declive cognitivo (Braak & Braak, 1991, 1996). Específicamente, la secuencia que sigue la formación de los ovillos neurofibrilares comienza en el lóbulo temporal medial y luego se dirige las cortezas temporal lateral y parietal asociativa, las cortezas prefrontales y finalmente las áreas motoras y sensoriales (Braak & Braak, 1996). Por su parte, las placas amiloides afectan primero a las cortezas posteriores de asociación en los estadios más tempranos de la enfermedad. Las áreas del lóbulo temporal medial podrían ser afectadas después.


Ilustración de las placas de beta-amiloide y los ovillos neurofibrilares. Imagen tomada de www.triplenlace.com

Objetivo
En esta revisión, Jacobs et al. resumen la evidencia de los cambios estructurales, funcionales y metabólicos en el deterioro cognitivo leve o pacientes con EA prodrómico, basado en la literatura reciente en neuroimágenes, con un foco especial en las regiones de asociación posteriores, más específicamente las áreas del lóbulo parietal.

Estructura y función del lóbulo parietal
El lóbulo parietal (LP) anatómicamente se subdivide en varias regiones: giro poscentral, lobulillo parietal superior, opérculo parietal, lobulillo parietal inferior formado por el giro angular y el giro supramarginal, precuneus, corteza cingulada posterior, corteza retroesplenial, parte posterior del lobulillo paracentral.

Funcionalmente, el LP se divide en áreas anteriores (Áreas 1, 2, 3 y 43 de Brodmann) y posteriores (Áreas 5, 7, 3, 9 y 40), las cuales cumplen diversas funciones, afirman Jacobs et al.:
- Sensaciones y percepciones somáticas (corteza somatosensorial).
- Integración de la entrada sensorial desde las regiones somáticas y visuales; papel en la dirección de movimientos en el espacio y detección de los estímulos en el espacio (corteza parietal posterior). Al ser parte de la corriente dorsal es importante para el procesamiento espacial, la atención selectiva, la memoria de trabajo espacial y no espacial, la aritmética, la lectura, la rotación mental, la imaginación, la inhibición de respuesta, el cambio entre tareas y la manipulación de imágenes visuales.
- Guía visual de los movimientos de las manos, de los dedos, de las extremidades, de la cabeza y de los ojos (lobulillo parietal superior y giro supramarginal).
- Cognición espacial (giro angular).
- Movimientos sacádicos del ojo, atención, alcance, agarre y manipulación táctil de objetos, observación de los movimientos de la mano, uso pasivo de herramientas, apareamiento de tamaño de objetos y discriminación de la orientación (surco intraparietal).
- Imaginación visuo-espacial, evocación de memoria episódica y auto-consciencia (precuneus).

Estudios de imágenes estructurales
Jacobs et al. citan diversos estudios que señalan una pérdida de la sustancia blanca en pacientes con deterioro cognitivo leve (un estadio que puede ser previo a la EA u otras demencias) en la corteza parietal posterior, el lobulillo parietal superior y el giro supramarginal, principalmente.

Estudios de neuroimágenes funcionales
Los autores puntualizan que los estudios que se han enfocado en la actividad de reposo han encontrado menor "desactivación" (que en los controles normales) durante el reposo en personas con deterioro cognitivo leve en regiones parietales, así como una pérdida de la conectividad del precuneus y del giro cingulado posterior. Asimismo, otros estudios han encontrado activación incrementada en el precuneus durante la fase de codificación (de memoria) y activación disminuida durante el recuerdo o evocación.

Estudios de neuroimágenes metabólicas
Según Jacobs et al. la mayoría de estudios con SPECT (sigla en inglés de "tomografía con emisión de fotón único) han mostrado hipoperfusión [disminución de la llegada de sangre a una región cerebral] en pacientes con deterioro cognitivo leve, en comparación con controles) en todas las regiones parietales. Además, otros estudios que han usado marcadores de metabolismo de la glucosa han mostrado hipometabolismo también en todas las regiones parietales, pero más especialmente en el giro cingulado posterior y el lobulillo parietal inferior.

Discusión
El lóbulo parietal está implicado en el estadio temprano de la EA
Según los autores, áreas dentro del LP muestran cambios que indican el desarrollo de un proceso degenerativo. Ellos explican que, aunque los cambios estructurales son más fuertes en áreas del lóbulo temporal medial, los cambios metabólicos parecen ser más marcados y prevalentes en áreas parietales posteriores. Este hecho podría verse como una disparidad porque los cambios estructurales y funcionales no están ocurriendo en los mismos lugares o al mismo tiempo. Sin embargo, Jacobs et al. aclaran que esta "disparidad" sugiere un modelo patológico de dos fases: por un lado, los cambios metabólicos evolucionan a una tasa lenta y constante y alcanzan una meseta en etapas tempranas de la enfermedad; los cambios estructurales, por otro lado, se aceleran en estadios más avanzados. De acuerdo con esto, los autores concluyen que este modelo de dos fases sugiere que los cambios metabólicos preceden a los cambios estructurales.

El precuneus/ giro cingulado posterior es la región más comúnmente afectada
Según Jacobs et al., con base en evidencia empírica, se puede concluir que la corteza somatosensorial es un área poco afectada en los estadios tempranos de la EA, mientras que el precuneus y el giro cingulado posterior son las regiones más comúnmente afectadas. Según los autores, esto puede ser así porque el precuneus/cingulado posterior tienen características de conectividad, metabólicas y vasculares que los hacen más vulnerables para los procesos neurodegenerativos. Además, como las áreas parietales son las últimas en mielinizarse durante el desarrollo, son las primeras en ser afectadas por procesos patológicos. Específicamente, los autores citan a Bartzokis (2004, 2009), quien afirma que la vaina de mielina en estas áreas de desarrollo tardío es más delgada y es de una composición diferente, lo cual la hace más vulnerable a eventos tóxicos y patológicos.

La importancia de la sustancia blanca en el desarrollo de la patología de la EA
Ya que el LP (a) es el último en mielinizarse, (b) es el más vulnerable a daños en la mielina y a mecanismos tóxicos y neuropatológicos, (c) tiene vainas de mielina más delgadas y (d) la integridad de su sustancia blanca es altamente heredable, Jacobs et al. proponen un modelo en el que el daño en la mielina es un factor crítico en el desarrollo de la EA: 

Las áreas asociativas [como el LP] tienen vainas de mielina más delgadas y más susceptibles --> lo que las vuelve más vulnerables a toxinas y a daño oxidativo --> los cuales provienen de factores genéticos y ambientales que modulan negativamente la producción y el mantenimiento de la vaina de mielina.

La "historia" del modelo de Jacobs et al. es más o menos la siguiente: 

--> La reparación de mielina pone una alta demanda sobre los recursos metabólicos, de ahí los hallazgos de hiperactivación en la red cerebral por defecto. 
--> Eso genera la desconexión entre el giro cingulado posterior/precuneus y el lóbulo temporal medial. 
--> La ruptura de los axones, entonces, incrementa la deposición de amiloide extracelular, el cual puede unirse a los receptores sinápticos promotores de toxinas y resultar en placas neuríticas. Las imágenes con PET (que usan el componente B de Pittsburg) pueden detectar estas placas, las cuales están frecuentemente localizadas en regiones parietales posteriores y mediales. 
--> La acumulación de placas amiloideas sobrepasa un umbral. 
--> Al sobrepasar el umbral se genera una cascada de atrofia de sustancia gris en regiones parietales y mediales y, finalmente, 
--> Disfunciones cognitivas.

Adicionalmente, los factores de riesgo cardiovascular inducen estrés oxidativo, lo cual causa disfunciones neurovasculares. Estos cambios vasculares interactúan con la desmielinización y los mecanismos de reparación de la mielina y pueden acelerar el desarrollo de la enfermedad.

Conclusión
Jacobs et al. concluyen que el daño en la mielina asociado con la edad y los mecanismos de reparación (de dicho daño) disminuidos son el evento clave en el inicio de la enfermedad de Alzheimer. Casualmente, el genotipo de la apolipoproteína E4 (apoE4) es el factor de riesgo más investigado para la EA y dicho genotipo está relacionado con la producción de mielina y con los mecanismos de funcionamiento y reparación de la misma.

Referencia:
Jacobs, H.I., Van Boxtel, M.P., Jolles, J., Verhey, F.R., Uylings, H.B. (2012). Parietal cortex matters in Alzheimer's disease: an overview of structural, functional and metabolic findings. Neurosci Biobehav Rev, 36 (1). pp. 297-309.   

Comentario
Bien, esta fue la presentación de nuestro artículo de hoy. Como vimos, estos autores proponen un papel fundamental para las regiones parietales en el inicio de la enfermedad de Alzheimer. De manera muy interesante, ellos señalan que es la vulnerabilidad (al daño asociada con la edad y a la falla de los mecanismos de reparación) de la sustancia blanca que subyace a la corteza parietal como se originaría la patología de Alzheimer (inicialmente, el depósito extracelular de beta-amiloide). Esta vulnerabilidad obedecería principalmente al desarrollo ontogenéticamente tardío del lóbulo parietal. El comienzo de la patología en el lóbulo parietal explicaría los hallazgos funcionales y metabólicos en etapas tempranas de la enfermedad (p. ej., durante el deterioro cognitivo leve).

Muy interesante la propuesta, ¿no les parece? Según eso, más que ser los problemas de memoria el primer síntoma de la enfermedad de Alzheimer, las dificultades visuo-espaciales o de cognición espacial (o cualquiera de las múltiples funciones de las regiones parietales) serían los indicadores más tempranos de la enfermedad. Por supuesto, estamos hablando en el contexto del envejecimiento y no de una característica de toda la vida. Faltaría aún ver qué explicación o "aplicación" o ventaja evolutiva tiene esta característica del lóbulo parietal para que genere toda una cascada que desemboca en los síntomas de la enfermedad de Alzheimer...No es descabellado pensarlo, podría ser que la hubiera...


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