Testosterona y respuesta cerebral ante estímulos de amenaza social

En 2008 Erno Hermans, Nick Ramsey y Jack van Honk publicaron un estudio acerca de los efectos de la testosterona sobre el "circuito de la agresión" ante estímulos de amenaza social, tales como rostros que expresaban enojo. Veamos qué resultados obtuvieron estos investigadores.

Introducción

Las vías cerebrales que controlan la agresión reactiva convergen en regiones del hipotálamo y la amígdala. Además, otra parte del circuito de la agresión está en la corteza orbitofrontal (OFC), a la cual generalmente se atribuye la capacidad para inhibir la agresión reactiva o para el control de impulsos.

La testosterona es un producto final del eje hipotálamo-pituitario-gonadal y un agente importante en la regulación del circuito de la agresión. En humanos, por ejemplo, hay evidencia que correlaciona la testosterona con la agresión en ambos sexos. Sin embargo, no se conoce exactamente el mecanismo por el cual la testosterona influye sobre la agresión.

Hermans et al. citan evidencia adicional que indica que la testosterona regula "hacia la baja" al eje HPA (hipotalámico-pituitaria-adrenal), resultando en niveles de cortisol crónicamente bajos. Por ejemplo, citan los autores, se ha demostrado una relación significativamente positiva entre la testosterona y la agresión explícita en adolescentes delincuentes hombres, pero sólo en aquellos con bajo nivel de cortisol.

Método

En este estudio, 12 participantes voluntarios (mujeres) fueron evaluados con resonancia magnética funcional (RMf) durante tres sesiones. La razón para incluir sólo mujeres fueron los niveles más bajos de testosterona endógena en ellas, quienes, por ende, requieren una dosis más baja de testosterona para alcanzar efectos medibles. La mayoría de estas participantes estaba tomando anticonceptivos orales. Sólo dos mujeres no tomaban anticonceptivos, por lo cual fueron evaluadas en la fase preovulatoria de su ciclo menstrual, para controlar las variaciones (menores) de los niveles de andrógenos que se dan a lo largo de todo el ciclo.

En la primera sesión se examinó el patrón de respuestas cerebrales a expresiones faciales de enojo vs. alegría, en relación con los niveles (basales) de testosterona y cortisol. En una segunda y tercera sesión, el mismo grupo de participantes fue evaluado en un diseño cruzado con control de placebo para estudiar los efectos de la administración de testosterona en el funcionamiento de los circuitos cerebrales [o sea, para todas las participantes una sesión fue sin testosterona, la otra sesión con placebo (o testosterona) y la otra con testosterona (o placebo)].

Hermans et al. predijeron que la respuesta en los circuitos subcorticales de agresión reactiva estarían asociados con alta testosterona y bajo cortisol y que la elevación de testosterona afectaría la respuesta en una manera similar en las mismas regiones.

La solución de testosterona consistió en 0.5 mg de testosterona, 5 mg de hidroxipropil-beta-ciclodextrina (vehículo), 5 mg de etanol y 0.5 ml de agua. La administración fue sublingual.

Resultados
Preliminares
Hermans et al. encontraron que los niveles basales de testosterona de las tres sesiones no difirieron significativamente en las participantes. Sin embargo, los niveles basales de cortisol fueron más bajos en el primer día de evaluación, que en las sesiones de administración de testosterona y placebo, lo cual explicaron los autores por el hecho de que las muestras de saliva (de cortisol) se recogieron a una hora más tarde en el día de la primera sesión. Adicionalmente, la elevación exógena de la testosterona no disminuyó significativamente los niveles endógenos de cortisol.

Análisis de correlación

• La actividad del hipotálamo ante expresiones faciales de enojo (vs. expresiones de alegría) mostró una correlación negativa con el cortisol de base.
• Los niveles basales de testosterona correlacionaron positivamente con la actividad en el giro frontal inferior, solamente.
• Con respecto a la razón testosterona/cortisol se encontraron correlaciones positivas significativas con la actividad en la amígdala (predominantemente derecha), el hipotálamo, el tallo cerebral y el giro temporal inferior.
• Correlaciones entre regiones: (a) La activación durante condiciones de rostros enojados (vs. rostros de alegría) en la amígdala bilateral, el hipotálamo y clusters (grupos de activación) del tallo cerebral estuvieron fuertemente interrelacionados. (b) No hubo evidencia de correlación entre la COF lateral y cualquiera de las otras regiones de interés. (c) Las respuestas de clusters del tallo cerebral estuvieron correlacionadas positivamente con la actividad del giro temporal inferior.

Sesiones de administración de la droga (testosterona) 

• El contraste "enojado vs. alegre" en ambas sesiones produjo un patrón de  activación de áreas, similar al de la primera sesión (o sea, bilateral en la COF y en la amígdala derecha), aunque no todas las regiones alcanzaron el nivel de significación estadística.
• Hubo evidencia de actividad mayor en la condición "feliz" que en la condición de "enojo" en el tallo cerebral (puente) y en el giro parahipocampal.
• La COF izquierda mostró una respuesta significativamente mayor hacia rostros enojados (relativa a la de rostros felices).
• En el hipotálamo y el tallo cerebral se dieron "desactivaciones" hacia rostros enojados -en relación a rostros felices- en la condición de placebo [es decir, cuando las participantes recibieron placebo, el hipotálamo y el tallo cerebral se activaron menos hacia rostros enojados que hacia rostros felices; adelantándonos, esto confirma que la influencia de la testosterona sobre dichas regiones no se debió a un efecto placebo].

Discusión
Para empezar la discusión de sus resultados, Hermans et al. establecen que los circuitos corticales (COF lateral) así como los subcorticales (amígdala y sus eferentes) implicados en la agresión, pueden ser identificados funcionalmente a través del uso de RMf en sujetos voluntarios sanos.

Adicionalmente, con base en sus datos, Hermans et al. afirman que el grado en el cual las áreas subcorticales responden a la amenaza social [rostro enojado] está asociado con parámetros endocrinos: los efectos son mayores en los participantes con un perfil [basal] de alta testosterona y bajo cortisol. En otras palabras, en línea con las predicciones, los resultados mostraron que los individuos con una razón testosterona/cortisol alta responden más a rostros enojados (vs. felices) en la amígdala, el hipotálamo y áreas del tallo cerebral.

Las respuestas a las regiones de la amígdala y el hipotálamo persisten más fuertemente después de la administración de testosterona, mientras que decaen o se habitúan en la condición de placebo.

Finalmente, se encontraron pequeños grupos de actividad incrementada hacia expresiones faciales de enojo (vs. de alegría) en la COF lateral. Este efecto sutil agudo de la testosterona sobre la respuesta de la COF puede tomarse como un reflejo del esfuerzo incrementado de control inhibitorio sobre la activación subcortical (amígdala e hipotálamo) incrementada.

Conclusión
Estos datos sugieren que la testosterona podría jugar un papel causal en trastornos de agresión impulsiva.

Referencia:
Hermans, E.J., Ramsey, N.F., & van Honk, J. (2008). Exogenous Testosterone Enhances Responsiveness to Social Threat in the Neural Circuitry of Social Aggression in Humans. Biol Psychiatry, 63. pp. 263-270.


Comentario
Bien, esta fue la presentación del artículo de hoy. El mensaje principal de Hermans et al. es que, más que considerar sólo los niveles de testosterona o sólo los de cortisol para predecir la activación de los circuitos de la agresión ante la amenaza social, es más efectivo considerar la razón o relación entre los niveles de las dos hormonas. De tal manera, una razón alta (que se logra con niveles muy altos de testosterona y muy bajos de cortisol) se asocia con una activación mayor en la amígdala, el hipotálamo y la corteza orbitofrontal, ante estímulos que representan una posible amenaza social, tal como ver un rostro enojado (que, eventualmente, te puede atacar). 

Para probar que era debido a la testosterona, ellos la administraron exógenamente a las participantes. Efectivamente, la activación de tales regiones se aumentó significativamente ante la misma clase de estímulos y se disminuyó notablemente cuando a las participantes se les administró un placebo (¡por supuesto sin que ellas lo supieran!). Por eso, los investigadores concluyen que la testosterona podría potenciar la respuesta de los circuitos de la agresión, lo cual, además, tendría peores consecuencias en individuos con bajos niveles de cortisol (por ejemplo en el caso de estrés crónico).

Aunque el experimento no refleja adecuadamente las condiciones naturales de los individuos con altos niveles de agresión -por razones inherentes a la investigación misma-, sí demuestra de manera muy clara y "limpia" el rol de la testosterona en la respuesta cerebral ante estímulos de amenaza social. Obviamente, después de esto sigue saber qué pasa en sujetos con alta testosterona y bajo cortisol o qué niveles exactamente se necesitan para sobrepasar el umbral de respuesta en la amígdala o qué niveles de activación en la amígdala se necesitan para dar una respuesta agresiva ante la amenaza. Finalmente, también sería interesante conocer si tiene alguna importancia que la respuesta de la amígdala tienda a ser mayor en la derecha.


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