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miércoles, 6 de febrero de 2013

Depresión: un producto de la interacción gen x ambiente


En 2003, Avshalom Caspi, Karen Sugden, Terri E. Moffitt y otros investigadores publicaron en la revista Science un trabajo longitudinal prospectivo sobre por qué algunas experiencias estresantes dan origen a depresión en unas personas, pero no en otras.

Introducción 
Caspi et al. comienzan su artículo citando el hecho de que no todas las personas que se enfrentan a una experiencia vital estresante terminan con depresión. Ellos citan también a las teorías de diátesis-estrés de la depresión, las cuales predicen que la sensibilidad de los individuos hacia eventos estresantes depende de su conformación genética. Agregan que, aunque la predicción de las teorías de diátesis-estrés ha sido confirmada por la genética comportamental, aún no se sabe –hasta ese momento- si genes específicos exacerban o reducen el efecto que pueden tener los eventos vitales estresantes sobre el desarrollo de depresión.

Objetivo
Por eso, con este estudio Caspi et al. buscan caracterizar la vulnerabilidad genética a la depresión, tomando como base un polimorfismo funcional [distintas formas funcionales] en la región promotora del gen del transportador de serotonina (gen SLC6A4). Adicionalmente, estos investigadores se proponen averiguar si la variación en el gen del transportador de serotonina (5-HTT) modera la influencia del estrés vital sobre la depresión.

Explican los investigadores que el transportador de serotonina (5-HTT) se encarga de la recaptación de serotonina ["recogerla" después de la sinapsis, para "reciclarla" o descomponerla] en las sinapsis cerebrales (Lesch et al., 2002). Añaden, que la actividad del gen promotor del 5-HTT, localizado en la región 17q11.2, es modificada por elementos de la secuencia dentro de la región regulatoria proximal 5’, llamada "región polimórfica ligada al gen del transportador de serotonina" (5-HTTLPR, siglas del inglés 5-HT transporter gene-linked polymorphic region). Agregan que el alelo corto (“s”, por el inglés short) en el polimorfismo 5-HTTLPR está asociado con eficiencia transcripcional más baja del promotor, comparado con el alelo largo (“l”, por el inglés long)*.

Caspi et al. explican que aunque el gen del transportador de serotonina (5-HTT) puede no estar directamente asociado con la depresión, sí podría moderar la respuesta serotoninérgica al estrés. Los autores citan evidencia experimental (en ratones, macacos y estudios de neuroimagen) que sugiere que variaciones en el gen de 5-HTT moderan las reacciones psicológicas a las experiencias estresantes.

Método
Caspi et al. se basaron en el estudio multidisciplinario del desarrollo y la salud de Dunedin (en Nueva Zelanda), el cual consiste en una cohorte representativa de 1037 niños (52% de sexo masculino) que ha sido evaluada desde el nacimiento hasta los 26 años. Para su estudio, específicamente, la muestra consistió de 847 miembros de la cohorte que fueron divididos en tres grupos dependiendo de su genotipo en el polimorfismo 5-HTTLPR: aquellos con dos copias del alelo s (homocigotos s/s; 17%), aquellos con una copia del alelo s (heterocigotos s/l; 51%) y aquellos con dos copias del alelo l (homocigotos l/l; 31%). Los investigadores afirman que no hubo diferencias en las frecuencias del genotipo entre los sexos [por si acaso se relaciona la alta frecuencia de depresión en las mujeres con que ellas tengan el polimorfismo s/s o s/l; recordemos que la forma “s” o corta está más relacionada con la depresión. Ver asterisco al final].

Los eventos vitales estresantes que ocurrieron después de los 21 años y antes de los 26 fueron evaluados con ayuda de un calendario de historia de vida. Entre los 14 eventos vitales estresantes se incluyeron: empleo, financieros, vivienda, salud y de relaciones (afectivas).

Resultados
En primer lugar, Caspi et al. reportan que 30% de los participantes no experimentaron ningún evento vital estresante, 25% experimentaron un evento, 20% dos eventos, 11% tres eventos y 15% cuatro o más eventos. Aclaran que no hubo diferencias significativas entre los tres grupos de genotipo en el número de eventos vitales que experimentaron, lo cual sugiere que el genotipo en el 5-HTTLPR no influyó en la exposición a eventos vitales estresantes [o sea, tener el genotipo s/s o s/l no hizo a los participantes correspondientes más propensos a experimentar o vivir acontecimientos vitales estresantes; parece obvio, pero era necesario asegurarse].

En segundo lugar, con respecto a la asociación entre depresión y (i) genotipo del polimorfismo 5-HTTLPR, (ii) eventos vitales estresantes y (iii) su interacción, Caspi et al. encontraron que la interacción entre 5-HTTLPR y los eventos vitales mostró que el efecto de los eventos vitales en los auto-reportes de los síntomas depresivos a la edad de 26 años fue significativamente mayor entre los participantes con un alelo corto (“s”) que entre los homocigotos l/l. Además, encontraron que los individuos portadores de un alelo s (s/s o s/l) cuyos eventos vitales ocurrieran después de los 21 años experimentaban incrementos en los síntomas depresivos de los 21 a los 26 años.

En tercer lugar, la interacción gen x ambiente mostró que los eventos vitales estresantes predecían un diagnóstico de depresión mayor entre portadores de un alelo "s" pero no entre homocigotos l/l. Incluso, encontraron que los eventos vitales que ocurrieron después de los 21 podían predecir un diagnóstico de depresión a los 26 entre portadores del alelo s, aunque no tuvieran una historia de depresión previa, pero no entre homocigotos l/l. Algo similar ocurrió con la predicción de ideación o intento suicida. Estos análisis también se hicieron con datos proporcionados por un informante, lo cual excluyó cualquier posibilidad de sesgo en el auto-reporte.

En cuarto lugar, Caspi et al. encontraron que la interacción 5-HTTLPR x eventos vitales predecía la depresión a la edad de 26 años, pero la misma interacción no "post-decía" [no estaba después de] la depresión que se reportó antes, a los 21 años, ni a los 18 años, indicando una interacción gen x ambiente genuina [Es decir, los eventos vitales predijeron la depresión en los que tenían un genotipo “s”, pero ni siquiera en los de genotipo “s” la depresión “produjo” eventos estresantes]. En otras palabras, el tiempo de los eventos vitales en relación con la depresión, siguió un orden de causa-efecto.

Adicionalmente, Caspi et al. encontraron que el maltrato infantil durante la primera década de vida, en interacción con el polimorfismo 5-HTTLPR, predecía la depresión, en consonancia con la hipótesis de la interacción gen x ambiente. El maltrato en la infancia predijo la depresión en la adultez sólo en los individuos que portaban un alelo "s", pero no en los homocigotos l/l.

De manera importante, ellos encontraron que la moderación del estrés vital sobre la depresión fue específica al polimorfismo en el gen del transportador de serotonina, pues dicho efecto se observó independientemente del estatus genético del individuo en (otro) el gen que codifica la enzima metabolizadora de la monoamino oxidasa A. Dicha enzima tiene afinidad por el transportador de serotonina, por lo cual ellos pensaron que aquella podría influir sobre el factor protector sobre la depresión que tiene la forma l/l del gen del transportador de serotonina.
  
Discusión
Según Caspi et al., en conjunto, sus hallazgos soportan la hipótesis de que el gen del transportador de serotonina (5-HTT) interactúa con los eventos vitales para predecir síntomas de depresión, un incremento en los síntomas, historia de diagnósticos de depresión (antes de los 26 años), nuevos diagnósticos de depresión, probabilidad de suicidio y comportamiento depresivo del sujeto, reportado por un informante.

Caspi et al. sugieren que la evidencia de una relación directa entre el polimorfismo 5-HTTLPR y la depresión ha sido inconsistente quizás porque estudios previos no han considerado el historial de estrés de los participantes. De hecho, en su estudio, Caspi et al. no observaron una asociación directa entre el gen del 5-HTT y la depresión, sino una interacción de dicho gen con eventos vitales estresantes (interacción gen x ambiente) en la predicción de la depresión.

Conclusión
De manera muy interesante, Caspi et al. aclaran que mucha de la investigación genética ha estado guiada por la asunción de que los genes causan las enfermedades, pero la expectativa de que se encuentren vías directas de la genética a la enfermedad ha probado ser infructuosa para trastornos psiquiátricos complejos. En general, ellos especulan que algunos trastornos multi-factoriales, en vez de resultar de variaciones en muchos genes de efecto pequeño, pueden resultar de variaciones en pocos genes, pero cuyos efectos están condicionados a la exposición a riesgos ambientales.

* En otras palabras, que el transportador de serotonina se expresa menos en el alelo corto ("s"), lo cual produce que hayan menos transportadores y se recoja menos serotonina del espacio sináptico y, por ende, la serotonina se quede más tiempo allí, favoreciendo una regulación a la baja de los receptores post-sinápticos (se disminuyen), lo que a su vez hace que se produzca menos serotonina después (porque no hay tantos receptores para ella) y sus niveles globales bajen, favoreciendo la depresión. En palabras aún más cortas y más sencillas, el alelo corto está más relacionado con la depresión.

Referencia
Caspi, A., Sugden, K., Moffitt, T.E., Taylor, A., Craig, I.W., Harrington, H.L., McClay, J., Mill, J., Martin, J., Braithwaite, A., Poulton, R. (2003). Depression: Moderation by a Polymorphism in the 5-HTT Gene. Science, 301, pp. 386-389.

Comentario
Bueno, esta fue la presentación del artículo de hoy. Si buscan en Google Académico, encontrarán que tiene 4691 citaciones, una cosa "monstruosa" para un artículo que tiene apenas 10 años. Eso nos da una idea del impacto tan enorme que ha tenido sobre la Psiquiatría, la Psicología y la Neurociencia este trabajo. El mensaje principal: no hay que buscar relaciones directas entre los genes y los trastornos psiquiátricos, pues no se encontrarán. En cambio, hay que enfocarse en las interacciones entre genes y ambiente. La importancia de este trabajo, entonces, está en mostrar que un polimorfismo de cierto gen (el del transportador de serotonina) interactúa con el ambiente (eventos vitales estresantes) para generar la depresión. De manera que este trabajo es fundamental para quienes estén interesados en estudiar la depresión, incluso sólo desde el punto de vista psicológico: no olviden incluir la predisposición que tienen las personas con un alelo corto ("s") en el polimorfismo del gen del transportador de serotonina.

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